卓改任梁州刺史，王敦要求以從事中郎陳頒代替甘卓擔任原本湘州刺史的位置[1]，但遭拒絕，司馬睿更派譙王司馬承移鎮湘州。王敦見此，上表陳說古今被皇帝猜疑的忠臣和小人如何離間忠臣和皇帝的關係，想要感動司馬睿。司馬睿見奏表後更為忌憚王敦，表麵上增加他的屬官和尊貴待遇，但同時又任命劉隗和戴淵領兵到外，表麵上是要抵抗北方胡族政權的入侵，實際上是要防備王敦。
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永昌元年（322年）正月，王敦從荊州起兵，以誅劉隗為名進攻建康。司馬睿知道後大怒，命劉瑰等人回建康準備防守，司馬睿更親自披甲出鎮城郊。王敦率軍一路前進到石頭城（建康西邊的軍事要塞），王敦打算進攻劉隗鎮守的金城，但杜弢勸他攻石頭城，先攻破周紮。王敦聽從並進攻石頭城，守將周劄開城門投降，王敦又擊敗了戴淵、劉隗、王導、周顗、郭逸和虞潭的進攻，劉隗和刁協北走。
王敦入石頭城後，並不立刻到建康朝見司馬睿，反而擁兵在石頭城，更放縱兵士四處劫掠。官眾因亂逃走，隻餘安東將軍劉超領兵與兩名侍中一同侍奉司馬睿，司馬睿亦隻得求和。王敦見王導時又怪責他當日司馬睿繼位前不聽他勸，改立幼主而讓他可以專擅朝政，才令內亂發生，幾乎令王氏覆滅。但王導仍秉正地與王敦議論，王敦無法爭辯。及後王敦自任丞相、江州牧，進封武昌郡公，又加羽葆鼓吹，讓太常荀嵩拜授，王敦曾假意辭讓。王敦又殺周顗、戴淵；更因太子司馬紹為人有勇略，意圖誣陷他不孝而廢掉他，但遭溫嶠大力反對而不能成事。王敦不久即回到武昌，遙控朝政。王敦得勢後，謀害易雄等忠良之士，又在朝中樹立黨羽，將相州牧都是王氏族人，而且又以沈充、錢鳳二人為謀主，縱容手下為非作歹，無法無天；有識之士都知道王敦很快會敗亡。堂弟王棱曾不斷勸諫王敦，但卻遭到王敦暗殺。王敦後又自領寧州和益州都督。同年，司馬睿因憂憤而死，由太子司馬紹繼位，是為晉明帝。
太寧元年（323年），王敦謀求篡位，諷諫朝廷征召自己，司馬紹於是手詔征召王敦。又拜受加黃鉞、班劍武賁二十人，奏事不名，入朝不趨，劍履上殿。王敦到姑孰時，司馬紹派侍中阮孚設牛酒犒勞王敦，但王敦卻稱病不見，隻派主簿接受，不久王敦自任揚州牧。後王敦侄兒王允之聽到潘鳳與王敦討論奪權的計劃，王允之後即告訴父親王舒，而王舒及王導就告訴司馬紹，讓朝廷都準備應付王敦。
太寧二年（324年），王敦患病，部將錢鳳和沈充暗中籌劃一旦王敦死後如何是好，最終決定在王敦死後作亂，顛覆東晉，並勸王敦鏟除有名望的周劄以及司馬睿腹心冉曾和公乘雄，王敦都一一照做。及至王敦病情轉壞，司馬紹一方麵派侍中陳晷等人問候王敦病況，另一方麵卻暗地裡打算討伐，並微服到蕪湖察看王敦軍的營壘，又派大臣查問王敦起居。
。葬收屬家敦王讓才下議建的鑒郗令書尚在後最，葬收敢人有沒都首屍的敦王後及。示展民平向，上桁雀朱南城在掛被同一顱頭的人等充沈與後下斬被顱頭，屍戮勢姿的跪長成擺並，冠衣毀燒，身屍出起被即敦王後之。定平以得亂之敦王，敗擊被都軍等鳳錢、充沈、含王久不。色酒情縱人等瑤葛諸與即，中屋在埋再，臘塗外在後身屍裹包席用，喪發不秘後及應王但。事葬理處再後然，官百武文置先要後死他說鑒羊及應王子養和然仍前死敦王。歲九十五年享，世逝敦王時此。敗擊隊軍的率親紹馬司遭屢，康建到軍率人等鳳錢，麵方一另。床下法無而力乏重病因但，戰作兵領自親圖意更，怒大後到聽敦王，含王敗擊城越在渾曹馬司軍中後。康建向攻地進並陸水，兵萬五率等撫周、嶽鄧、鳳錢命，帥元為含王哥哥以，名為臣奸等嶠溫誅以是於，隊軍率統能不本根，重病敦王時此。眾部的敦王伐討兵派並氣士起厲激，死己敦王稱偽並，伐討令下是於紹馬司，謀圖的位奪敦王發告紹馬司向卻嶠溫但。靜動廷朝察監圖意，尹陽丹為嶠溫命任敦王
。爵晉官加獲更人等導王如，連牽被未並氏王琊琅但，捕追被都羽黨各敦王，後亡覆敦王
