方，並許諾把江南封給孫權。駐軍陸口(今湖北蒲圻西北)的東吳大將呂蒙認為，關羽素懷兼並江南的野心，是對東吳的很大威脅，建議孫權趁機消滅關羽，以解除後患。孫權采納其計。
閏十月，為隱蔽企圖，呂蒙稱病返回建業，途經蕪湖，陸遜前去拜見。陸遜對呂蒙說：“關羽接境，如何遠下，後不當可憂也？”呂蒙說：“誠如來言，然我病篤。”陸遜：“羽矜其驍氣，陵轢於人。始有大功，意驕誌逸，但務北進，未嫌於我，有相聞病，必益無備。今出其不意，自可禽製。下見至尊，宜好為計。”呂蒙大驚，但為不泄露軍機，便說：“羽素勇猛，既難為敵，且已據荊州，恩信大行，兼始有功，膽勢益盛，未易圖也”(《三國誌?吳書?陸遜傳》)。經此番交談，呂蒙發現陸遜是可用之才。後呂蒙拜見孫權，孫權問誰可以替他在陸口指揮，呂蒙極力推薦陸遜，並說：“陸遜意思深長，才堪負重，觀其規慮，終可大任。而未有遠名，非羽所忌，無複是過。若用之，當令外自韜隱，內察形便，然後可克”(《三國誌?吳書?陸遜傳》)。即拜三十六歲的陸遜為偏將軍右部督，代替呂蒙。
陸遜至陸口，即寫信給關羽，書中寫到：“前承觀釁而動，以律行師，小舉大克，一何巍巍!敵國敗績，利在同盟，聞慶拊節，想遂席卷，共獎王綱。近以不敏，受任來西，延慕光塵，思廩良規。”又說：“於禁等見獲，遐邇欣歎，以為將軍之勳足以長世，雖昔晉文城濮之師(參見城濮之戰)，淮陰拔趙之略(參見井陘之戰)，蔑以尚茲。聞徐晃等少騎駐旌，窺望麾葆。操猾虜也，忿不思難，恐潛增眾，以逞其心。雖雲師老，猶有驍悍。且戰捷之後，常苦輕敵，古人杖術，軍勝彌警，願將軍廣為方計，以全獨克。仆書生疏遲，忝所不堪。喜鄰威德，樂自傾儘。雖未合策，猶可懷也。倘明注仰，有以察之”(《三國誌?吳書?陸遜傳》)。陸遜利用關羽驕傲自大的弱點，在書中以卑下的言辭寫信吹捧關羽，讚賞他的功德，表示自己對他的仰慕，並且表示絕不與關羽為敵。
關羽看信後，甚為輕視陸遜，愈發大意，完全喪失對東吳的警惕。把留守後方、用於提防東吳的軍隊調至前線，全力對付曹操。這時，關羽雖然在前線取得節節勝利，但他的後方卻危機四伏。關羽不善團結部下，引起部下的不滿。留守江陵、公安的將領糜芳、士仁因軍資供應不及時，關羽聲言要懲治他們，糜芳、士仁不堪忍受，頓生異心。這些情報，陸遜都了如指掌。
陸遜見破蜀時機已經成熟，立即上報孫權，孫權即命呂蒙與陸遜同時分道攻取荊州(參見江陵之戰)。呂蒙率軍攻打公安、江陵。陸遜則長驅直入，十一月，陸遜率軍直下荊州公安、南郡，被孫權任命為宜都太守，拜撫邊將軍，封華亭侯。宜都太守樊友棄城而逃，其它據點長吏和蠻夷酋長都望風而降。接著，陸遜又派將軍李異、謝旌等率3000人攻蜀將詹晏、陳鳳。李異率水軍，謝旌率步兵破蜀軍詹晏等，俘陳鳳。又率軍大破房陵太守鄧輔、南鄉太守郭睦。秭歸大族文布、鄧凱等招聚夷兵數千人，企圖抵抗吳軍。陸遜再次令謝旌攻討文布、鄧凱，二人逃走，蜀軍任以為將。陸遜派入前去誘降，文布率眾而降。陸遜指揮的吳軍所向披靡，勢如破竹，占領了秭歸枝江、夷道，守住了峽口，堵住了關羽退回西蜀的大門。當關羽得到消息，勿勿忙忙從樊城撤軍的時候，公安、江陵已經被糜芳、士仁獻給了吳軍。蜀軍進退維穀，走投無路，疲於奔命，軍心動搖。關羽隻得領兵退守麥城，十二月，關羽率少數騎兵從麥城突圍逃竄，被吳將潘璋部司馬馬忠擒獲，斬首。
陸遜前後斬獲招納蜀軍數萬人，孫權即拜陸遜為右護軍、鎮西將軍，進封婁侯，鎮撫荊州。
時荊州新定，陸遜即上書孫權：“昔漢高受命，招延英異，光武中興，群俊畢至，苟可以熙隆道教者，未必遠近。今荊州始定，人物未達，臣愚?f?f，乞普加覆載抽拔之恩。令並獲自進，然後四海延頸，思歸大化”(《三國誌?吳書?陸遜傳》)。孫權納其言。
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建安二十五年(220)冬，曹丕篡漢稱帝，改元黃初。翌年(221)四月，劉備也在蜀中稱帝。與此同時，孫權移鎮於鄂，改名武昌。陸遜主張延納剛剛返回荊州的士人，以擴大孫吳政權的影響，孫權采用了他的意見。
蜀章武元年(221年)，劉備欲為關羽報仇奪回荊州，劉備不顧諸葛亮、趙雲等群臣勸諫，決意伐吳，命駐閬中的車騎將軍張飛率部前往江州(今四川重慶)與主力會合，張飛卻為部將刺殺。七月，劉備令丞相諸葛亮留成都，上將趙雲在江州為後軍督，親統大軍沿江東進(參見夷陵之戰)。
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