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唐朝在西突厥重新扶持了一個親唐政權後，西域漸漸恢複了往日的安寧。
然而，這樣的安寧終究是短暫而脆弱的。
因為從地緣政治的角度來說，夾在西突厥和唐帝國這兩個強國之間的西域，說白了就是一塊是非之地、一塊四戰之地。
除非西突厥徹底滅亡，否則它與唐朝在西域的較量就不會停止。
短短兩年後，新的戰爭就爆發了。
這次戰事發生在焉耆——就是當初因修路事件被高昌多次暴打的那個小國。
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焉耆原本一直親附唐朝，可西突厥為了拉攏它，就搞了一次和親，讓重臣阿史那屈利的弟弟娶了焉耆的公主。如此一來，焉耆國王龍突騎支自然感覺西突厥更為可親、更可依賴，於是轉而投向突厥人的懷抱，對唐朝的朝貢從此就有一搭沒一搭，一回比一回少了。
安西都護郭孝恪馬上就憤怒了。
對於這種見異思遷、朝秦暮楚、到處磕頭認老大的家夥，最好的教訓就是——扁他。
貞觀十八年（公元644年）八月，郭孝恪征得朝廷的同意之後，率部討伐焉耆，生擒其國王龍突騎支。但是阿史那屈利不久便在焉耆重新扶植了一個親突厥的傀儡政權。
此後的幾年裡，唐朝接連對高麗和薛延陀用兵，暫時無暇顧及西域。到了貞觀二十一年（公元647年），隨著一個新契機的出現，李世民當即決定大舉出兵，徹底解決西域問題。
這個契機源於西域的另一個國家——龜茲。
龜茲位於塔裡木盆地的北部、焉耆的西麵，有大小城池八十餘座，算是西域諸國中實力較強的一個國家。就像其他的西域國家一樣，龜茲一直在西突厥與唐帝國之間采取騎牆策略，一方麵對唐朝“歲貢不絕”，一方麵又“臣於西突厥”，打算兩邊討好，兩邊都不得罪。可是在郭孝恪討伐焉耆時，龜茲卻犯了一個嚴重錯誤，不但“遣兵援助”焉耆，而且“自是職貢頗闕”（《舊唐書·龜茲傳》）。
龜茲之所以援助焉耆，很可能是出於唇亡齒寒的擔憂；而它之所以從此對大唐的朝貢銳減，估計是對唐朝強硬的西域政策心存不滿。
對於龜茲的心態，李世民洞若觀火。
貞觀二十一年，龜茲老國王病卒，其弟訶黎布失畢繼位。新國王上台後，不但沒有及時修複與唐朝的關係，而且又“漸失臣禮，侵漁鄰國”（《資治通鑒》卷一九八）。
龜茲這麼做，無疑是在自取滅亡。
李世民絕不允許任何藩國蔑視天可汗的權威，無視大唐宗主國的地位。
他意識到征服龜茲、威懾西域的時機已經成熟，遂於這一年十二月任命左驍衛大將軍阿史那社爾為統帥，右驍衛大將軍契毖何力為副統帥，會同安西都護郭孝恪所部，集結鐵勒十三部、東突厥、吐蕃、吐穀渾等騎兵部隊共計十餘萬人，聯兵進討龜茲。
此次遠征是大唐自經營西域以來出動兵力最多的一次，而且上自最高統帥，下至普通士兵，大多是來自四夷的胡人，這樣的安排絕非偶然。它一方麵顯示了唐太宗李世民誌在必得、徹底控製西域的決心，一方麵也是對唐帝國主導下的天可汗製度的重申和強調——各國軍隊必須統一接受天可汗的征調，在必要的情況下可以組成聯軍，對破壞和平的成員國發動製裁性的戰爭。
貞觀二十二年（公元648年）十月，阿史那社爾率大軍兵分五路，以犁庭掃穴之勢橫穿焉耆國境，兵鋒直指龜茲。焉耆國王薛婆阿那支丟棄王城，望風而逃，準備投奔龜茲。阿史那社爾遣兵追擊，將其捕獲，二話不說就把他砍了，另立其堂弟先那準為新國王，並命其對唐朝修藩臣禮，按時朝貢，從而在焉耆重建了一個親唐政權。
焉耆不戰而敗，龜茲舉國震恐，各地守將紛紛棄城而逃，唐軍如入無人之境，順利拿下龜茲都城伊邏盧城（今新疆庫車縣），生擒國王布失畢。龜茲國相那利逃脫了唐軍的追捕，從西突厥搬來救兵，大舉反攻郭孝恪駐守的伊邏盧城。郭孝恪寡不敵眾，與長子郭待詔一起壯烈殉國。
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