銅鼓、修水一帶，運籌謀劃，組織工農革命軍，部署秋收起義的軍事行動。
1927年9月9日，毛澤東親自領導的秋收起義爆發了。起義軍高舉繡有鐮刀斧頭圖案的工農革命軍的大紅旗，向國民黨反動派和地主豪紳展開了氣壯山河的鬥爭。
秋收起義後，經過“三灣改編”，毛澤東建立了第一塊紅色根據地——井岡山。
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在井岡山的鬥爭中，毛澤東仍然堅持以打對打的方針，與各路敵人進行武裝鬥爭。在進行軍事較量的同時，毛澤東指出：所謂割據，必須是武裝的，因此不僅要從敵人手裡奪槍，而且紅軍還應該自己造槍、修槍。1928年7月，根據毛澤東的指示，新遂邊防委員會防務主任王佐決定建立紅軍軍械處。這一任務交給了紅軍連長刁飛林。他領著工人土法上馬，因陋就簡，幾天功夫就造出第一批試驗效果很好的“火槍”來。毛澤東和朱德非常高興，鼓勵大家好好乾，又指示從當過工人的紅軍裡選拔一批人員充實軍械處，並調紅軍乾部譚冠山來加強領導。以後，軍械處又造出質量更好的單響槍，農忙時還幫助各鄉農民修造一部分農具。8月下旬，為紅軍28團修好了迫擊炮，突擊修理各種槍支，在黃洋界保衛戰中立了大功。
在以後的歲月中，由於堅持武裝鬥爭，人民軍隊不斷發展壯大，在抗日戰爭中同日本侵略軍進行了八年頑強的抗戰。抗戰勝利後，1945年7月，蔣介石連發三電邀請毛澤東去重慶談判，“謀求”國內和平。毛澤東一行赴重慶談判的第二天，蔣介石就授意國民黨軍事機關密令印發《剿匪手本》，加緊在軍隊中實施反共內戰動員。毛澤東對蔣介石的意圖有著清醒的認識，他提醒全黨：“現在蔣介石已經在磨刀了，因此，我們也要磨刀。”赴重慶前兩天，他寫下了《中共中央關於同國民黨進行和平談判的通知》，告誡大家不能因談判而放鬆警惕，“有來犯者，隻要好打，我黨必定站在自衛立場堅決徹底乾淨全部消滅之”。在離開延安前，他部署了擊破蔣軍進犯的作戰準備。談判期間，他對國民黨的內戰行動進行了堅決的揭露和鬥爭。9月13日，毛澤東在重慶舉行了記者招待會，在會上他嚴正聲明：“中國共產黨鑒全國共談判正在進行，寧願撤退自己的軍隊，而不願同國民黨軍隊發生衝突，借以避免內部的觸發。但是目前國民黨軍勾結日偽殘敵，猖狂攻擊抗日軍民，甚至重新攻占許多城鎮。因此，各解放區部隊必須堅決反擊一切敢於入侵解放區之敵，直到其繳械投降。”
蔣介石在和談期間，軍事上加緊了對解放區的進攻，對於國民黨軍隊對解放區的加緊進攻，毛澤東作出了“針鋒相對，寸土必爭”的決定，通過紅岩村機要電台，親自批準了粉碎蔣、閻頑軍進犯上黨的作戰計劃，對上黨軍民發出多次具體指示。上黨一戰，使蔣介石損兵折將，閻錫山一蹶不振。
“三大戰役”結束後，蔣介石於1949年1月21日宣布“引退”。他將李宗仁推到前台替他支撐著敗局。他們再次打出“和談”的幌子，妄圖掩人耳目，得以達到喘息後卷土重來的目的。毛澤東識破了他們的詭計，發表了《關於時局的聲明》、《評戰犯求和》等文章，指出蔣介石反革命集團乾了大量的壞事，奸淫燒殺無所不為，將大的國家主權出賣給美帝國主義，犯下了不可饒恕的罪行，他們不久就會從塔尖上跌下去。如今他們又在空喊和平，對我們提出的八項和談條件不做任何真正的努力。毛澤東及時告誡人們，不要憐惜蛇一樣的惡人，要丟掉幻想，準備鬥爭。時局的發展果然不出所料，3月20日和談破裂，國民黨政府拒絕接受和談的八項條件，毛澤東和朱德發布了《向全國進軍的命令》，命令全軍“奮勇前進，堅決、徹底、乾淨、全部地殲滅中國境內一切敢於抵抗的國民黨反動派，解放全國人民，保衛中國領土主權的獨立和完整”。4月21日，我人民解放軍百萬雄師冒著風雨飛駛江南，直搗南京。南京解放了！23日，鄧小平、陳毅同誌走進偽總統府蔣介石辦公室，發現敵人由於倉皇逃跑，就連桌子上“蔣中正”的印章都沒來得及帶走，日曆翻在4月22日。毛澤東知道後十分感慨，揮筆寫下了《人民解放軍占領南京》這首著名詩篇。
蔣介石的垮台、新中國的成立，可以說就是毛澤東堅持軍事鬥爭，武裝奪取政權的碩果。
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