第4節
藥理學在新藥開發中的地位
藥品是指加工成為某一劑型，並規定有適應證、用法、用量及不良反應的藥物。藥品是特殊的商品，應用對象是人，用藥的後果關係到用藥者的健康甚至生命安全，因而各國均製定相應的法律法規，對藥品的研製、審批、生產及銷售等環節進行規範化管理。
新藥是指化學結構、藥品組分或藥理作用不同於現有藥品的藥物。我國已經生產過的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應證或研製成新的複方製劑，也屬於新藥範圍。
新藥開發是一個非常嚴格而複雜的係統工程，包括臨床前研究、臨床研究和售後調研3個方麵。藥理學在新藥開發中的作用是評價藥物的安全性和有效性。
臨床前研究是確定一個新的化合物是否具備進入臨床試驗的必要條件，主要由藥物化學研究和藥理學研究兩部分組成。前者包括藥物製備工藝、理化性質及質量控製標準等，後者包括以實驗動物為研究對象的藥效學、藥代學和毒理學研究。臨床前藥理研究的目的是要明確新藥的作用、作用機製及可能產生的毒性反應，即在動物身上對其藥效學及安全性進行初步評價。
（一）藥效學研究
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包括主要藥效學研究和一般藥效學研究。主要藥效學研究是新藥研究的基礎，要確定新藥用於臨床診斷、預防、治療疾病中的預期藥效，明確受試化合物的作用性質、強度和特點，與老藥比較的優缺點，如有可能還應闡明其作用部位和機製。一般藥效學是研究藥物預期療效以外的廣泛藥理作用，既是藥效學的展開，又是毒性評價的基礎，其結果有助於發現新的藥理作用。
（二）藥代學研究
藥代學研究對指導新藥設計、研究藥物結構-活性關係、優選給藥方案、改進劑型、提高藥效以及降低毒性等方麵有重要作用。
（三）毒理學研究
經藥效學研究確認某一新藥對某類疾病確有良好療效，與已知藥比較具有一定優點，值得臨床推薦試用時，為了確保該藥的安全性，必須在動物中進行係統的臨床前毒理研究。通過研究，了解該藥引起毒性反應的特點以及動物對該藥的最大耐受劑量，並根據結果推薦首次臨床用藥劑量，提出該藥在臨床應用時可能產生的毒性反應，以供臨床醫師參考。臨床前毒理學研究內容包括以下幾個方麵。急性毒性試驗：觀察動物單次服藥或在短時間（一般＜24 h）數次服藥後出現的毒性反應，求出半數致死量或最大耐受量；長期毒性試驗：觀察多次給藥後動物出現的毒性反應；特殊毒性試驗：包括致畸、致突變和致癌作用。在評價藥物的致畸作用（teratogenicity）時，要觀察藥物對整個生殖過程的影響，包括對生育力和一般生殖活動的影響、致畸胎研究、圍生期和產後研究3個方麵。致突變作用（mutagenicity）是指DNA鏈發生改變而引起的遺傳損傷。檢測方法包括Ames試驗、染色體畸變、微核試驗、姐妹染色單體互換等。致癌作用（carcinogenicity）是長期用藥後出現的毒性，由於此種毒性出現的潛伏期很長，在動物身上很難引起，故不易作出適當評價。
各國藥品行政管理部門規定新藥在進行臨床藥理研究前必須向藥品行政管理部門提出申請並獲得批準後才能進行。新藥的臨床藥理研究主要內容為4期臨床試驗。我國規定，新藥研製單位和臨床研究單位進行新藥臨床研究時，均須符合國家《藥品臨床試驗管理規範》（Good Clinical Practice, GCP）的規定。
1. Ⅰ期臨床試驗 初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。以健康誌願者為對象，對已通過臨床前安全有效性評價的新藥，從安全的初始劑量開始考察人體對受試藥物的耐受程度，並進行低、中、高3個劑量單次給藥的藥代學研究和一個劑量多次給藥的藥代學研究，從而為Ⅱ期臨床試驗提供合理方案。Ⅰ期臨床試驗至少包括20～30例的正常成年誌願者。
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