他深知秦國若驅逐客卿，將是巨大損失。
客卿們為秦國帶來了不同的思想和治國理念，是秦國強大的重要助力；而對於自己而言，這也意味著他剛剛開啟的輝煌前程將就此斷送。
在這危急時刻，李斯沒有坐以待斃，他奮筆疾書，寫下千古名篇《諫逐客書》。
在文中，他以深情而有力的筆觸，列舉秦穆公、秦孝公、秦惠王、秦昭王四位君主重用客卿，使秦國強大並成就霸業的史實：“昔繆公求士，西取由餘於戎，東得百裡奚於宛，迎蹇叔於宋，來丕豹、公孫支於晉。此五子者，不產於秦，而繆公用之，並國二十，遂霸西戎。孝公用商鞅之法，移風易俗，民以殷盛，國以富強，百姓樂用，諸侯親服，獲楚、魏之師，舉地千裡，至今治強。惠王用張儀之計，拔三川之地，西並巴、蜀，北收上郡，南取漢中，包九夷，製鄢、郢，東據成皋之險，割膏腴之壤，遂散六國之從，使之西麵事秦，功施到今。昭王得範雎，廢穰侯，逐華陽，強公室，杜私門，蠶食諸侯，使秦成帝業。”
他指出，這些客卿對秦國的發展起到了至關重要的作用，沒有他們，秦國難以有今日的強大。
接著，李斯又以秦王對異國珍寶、美女、音樂的喜愛為例，說明不應在用人上區別對待：“今陛下致昆山之玉，有隨、和之寶，垂明月之珠，服太阿之劍，乘纖離之馬，建翠鳳之旗，樹靈鼉之鼓。此數寶者，秦不生一焉，而陛下說之，何也？必秦國之所生然後可，則是夜光之璧不飾朝廷，犀象之器不為玩好，鄭、衛之女不充後宮，而駿良駃騠不實外廄，江南金錫不為用，西蜀丹青不為采。所以飾後宮充下陳娛心意說耳目者，必出於秦然後可，則是宛珠之簪，傅璣之珥，阿縞之衣，錦繡之飾不進於前，而隨俗雅化佳冶窈窕趙女不立於側也。夫擊甕叩缶彈箏搏髀，而歌呼嗚嗚快耳者，真秦之聲也；《鄭》《衛》《桑間》，《昭》《虞》《武》《象》者，異國之樂也。今棄擊甕叩缶而就《鄭》《衛》，退彈箏而取《昭》《虞》，若是者何也？快意當前，適觀而已矣。”
他犀利地指出，秦王在對待珍寶和人才上的雙重標準是不合理的，否則是“所重者在乎色樂珠玉，而所輕者在乎人民也”。
最後，李斯站在國家戰略的高度，強調驅逐客卿是“藉寇兵而齎盜糧”，會使秦國失去人才，削弱自身實力，而資助敵國：“今乃棄黔首以資敵國，卻賓客以業諸侯，使天下之士退而不敢西向，裹足不入秦，此所謂‘藉寇兵而齎盜糧’者也。夫物不產於秦，可寶者多；士不產於秦，而願忠者眾。今逐客以資敵國，損民以益仇，內自虛而外樹怨於諸侯，求國無危，不可得也。”
嬴政讀罷《諫逐客書》，被李斯的雄辯和遠見所折服。
他意識到自己險些犯下大錯，逐客之舉確實會給秦國帶來不可估量的損失。
嬴政立即下令廢除逐客令，召回被驅逐的客卿，並恢複李斯官職經此一役，李斯不僅保住了自己在秦國的地位，更贏得了嬴政的信任與重用，官職一路升至廷尉。
此後二十餘年，李斯始終堅定地站在嬴政身邊，成為嬴政實現統一大業的得力助手。
在軍事戰略的製定上，李斯協助嬴政製定並實施遠交近攻的戰略。
他深入分析六國的地理位置、國力強弱以及相互之間的關係，提出先拉攏距離秦國較遠的齊國、燕國，穩住它們，使其不與其他國家聯合抗秦。
然後集中力量，逐步蠶食韓、趙、魏、楚、燕、齊六國。
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這一戰略如同一張精準的大網，將六國逐步納入秦國掌控之中。
在軍事行動中，李斯密切關注前線戰況，及時為嬴政提供決策建議。
當秦軍進攻趙國時，趙國名將李牧多次擊退秦軍。
李斯深知李牧是趙國的中流砥柱，若不除去他，秦軍難以取勝。
於是，他再次施展離間計，派人攜帶重金潛入趙國，賄賂趙王的寵臣郭開，讓他在趙王麵前誣陷李牧謀反。
趙王昏庸，果然中計，殺死李牧。
李牧一死，趙國防線崩潰，秦軍勢如破竹，很快便攻克趙國都城邯鄲。
在政治上，李斯積極參與秦國的各項改革，為秦國建立起一套高效的政治製度。
他協助嬴政建立起以皇帝為中心的中央集權製度，設立三公九卿，三公即丞相、太尉、禦史大夫，分別掌管行政、軍事和監察；九卿則分管國家的各項具體事務。
這種製度分工明確，職責清晰，大大提高了政府的行政效率。
同時，李斯還建議嬴政統一法律，將秦國的法律推廣到全國，使全國有了統一的行為規範，加強了國家的統治秩序。
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