曹操攻打荊州，曹操任命曹仁代理征南將軍一職。
然而，赤壁之戰中曹操戰敗，退回許都，留下曹仁、徐晃留守江陵，以阻擋孫權和劉備的聯軍。
此時的曹仁麵臨著巨大的壓力，周瑜、程普率領數萬人與曹仁隔江對峙，一場大戰一觸即發。
還未交戰，周瑜先派甘寧前去奪取夷陵，企圖切斷曹仁的右臂。
甘寧抵達夷陵後立即占據夷陵戒備防守，曹仁深知夷陵的重要性，於是派出軍隊包圍夷陵。
甘寧向周瑜求救，周瑜帶軍在夷陵城下大破曹仁部隊並俘獲戰馬三百匹。
接著，周瑜率軍橫渡長江，在北岸安營紮寨，與曹仁正式對抗。
建安十四年，周瑜率幾萬兵馬攻打曹仁堅守的南郡。
曹仁深知敵眾我寡，不能硬拚，於是從軍中選募了三百多人，派遣部下牛金迎敵並和周瑜的前鋒部隊交戰。
然而，牛金的軍隊被周瑜包圍，情況危急。
長史陳矯在城上看到牛金的兵卒即將全軍覆沒，大驚失色。
曹仁卻不顧眾人的勸阻，鬥誌昂揚地命部下取馬來，他要親自去營救牛金。
曹仁親率數十名壯士騎馬奔出縣城，直衝進包圍圈突擊敵軍。
他揮舞著手中的兵器，如入無人之境，敵軍紛紛避讓。
在曹仁的奮力拚殺下，牛金等人得以解圍。
此時，其他部眾仍有人被圍困，曹仁毫不退縮，再次衝進包圍圈救出其他部卒，奮力殺敵，最終擊退了敵軍。
陳矯等人見曹仁率兵回城，均讚歎曹仁是“真天人”，三軍將士都佩服曹仁的膽識智勇，曹操更加欣賞他的勇武，轉封曹仁為安平亭侯。
曹仁在南郡之戰中的英勇表現，讓東吳將士對他敬畏不已，他的威名也因此傳遍江東。
在南郡之戰中，周瑜被箭所傷，因傷勢嚴重退兵。
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曹仁聽說周瑜重傷後，親自帶軍到周瑜陣前，企圖一舉擊敗周瑜。
然而，周瑜不顧傷痛，親自到軍營激勵士氣，曹仁見狀便撤退。
周瑜與曹仁在南郡相持一年多，數次交戰中雙方傷亡都很多，曹仁損失慘重，最終因不能支撐，於是放棄南郡，向北突圍。
雖然曹仁最終放棄了南郡，但他在這場戰役中的頑強抵抗，為曹操保存了實力，也為曹魏政權在荊州地區的後續發展爭取了時間。
他的堅守和奮戰，讓曹操對他更加信任和倚重。
建安十六年三月，關中割據各地的將領聯合反叛，共有部眾十萬人，據守在潼關。
曹操命安西將軍曹仁率領各軍進軍潼關，同時下令不可以接戰，曹仁深知曹操的戰略意圖，他嚴格執行命令，堅守陣地，等待曹操的到來。
同年八月，曹操親率大軍抵達潼關，與馬超等叛軍隔著關隘紮營，後與馬超在渭南交戰，曹仁積極配合曹操的行動，最終擊破馬超軍，成功平定了關中叛亂。
建安十七年，蘇伯、田銀反叛，曹操派曹仁兼任驍騎將軍，督領七軍聲討田銀等人。
曹仁迅速行動，製定了詳細的作戰計劃，他采取分進合擊的戰術，一舉擊破叛軍，成功地平定了叛亂，維護了曹魏政權的穩定。
建安二十二年，曹操攻破居巢，在須濡口擊退孫權後，留下夏侯惇、曹仁、張遼等屯駐於揚州境內的居巢。
不久，曹操又命曹仁離開揚州境內的居巢，代征南將軍之職，駐軍樊城，鎮守荊州。
荊州地理位置重要，是兵家必爭之地，曹仁深知自己肩負的責任重大。
建安二十三年十月，宛城守將侯音反叛，生擒出逃的南陽郡郡長東裡袞。
在宗子卿的勸諫下，侯音釋放了東裡袞，隨後宗子卿逃出追隨東裡袞集結殘餘部隊，包圍了侯音。
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