侯安都率軍追擊侯景，最終在滬瀆（今上海吳淞口）將其擒殺，傳首江陵。
持續四年的侯景之亂終於平定，陳霸先以卓著的戰功成為挽救南朝梁的第一功臣，被梁元帝蕭繹任命為征虜將軍、開府儀同三司，封長城縣侯。
他進入建康後，一麵安撫百姓，掩埋白骨，恢複生產，一麵整頓朝綱，誅殺侯景餘黨，江南地區逐漸從戰亂的創傷中恢複過來。
侯景之亂平定後，南朝梁的國力已元氣大傷，而北方的北齊則趁虛而入，企圖吞並江南。
承聖三年（554年）九月，西魏突襲江陵，梁元帝蕭繹被俘殺，江陵淪陷，陳霸先的兒子陳昌、侄子陳頊也被西魏擄走。
北齊趁機派遣使者前往建康，要求梁朝擁立北齊扶持的貞陽侯蕭淵明為帝，實則想將梁朝變為北齊的附庸。
此時執掌梁朝軍政大權的王僧辯，在北齊的軍事威脅下動搖了，他不顧陳霸先的堅決反對，於承聖四年（555年）五月擁立蕭淵明為帝，改元天成，立蕭方智為皇太子。
陳霸先得知消息後，怒不可遏，他認為蕭方智是梁元帝的親子，理應繼承皇位，而王僧辯擁立北齊傀儡蕭淵明，是“賣國求榮”，必將導致梁朝滅亡。
他多次派人勸說王僧辯改變主意，但王僧辯執迷不悟。
在國家存亡的關鍵時刻，陳霸先展現出了梟雄的果斷與決絕。
同年九月，他與徐度、侯安都、周文育等心腹將領密謀，率領精兵從京口（今江蘇鎮江）連夜進軍建康，突襲王僧辯的府邸。
王僧辯猝不及防，被陳霸先擒殺。隨後，陳霸先廢除蕭淵明，擁立蕭方智為帝，改元紹泰，是為梁敬帝。
陳霸先被任命為侍中、大都督中外諸軍事、車騎將軍，掌握了梁朝的軍政大權。
陳霸先的舉動激怒了北齊，同年十月，北齊派遣十萬大軍南下，以“為王僧辯報仇”為名，進攻建康。
麵對強敵壓境，陳霸先沉著應對，他一麵加固城防，安撫民心，一麵調兵遣將，分路迎擊。
北齊軍隊在玄武湖西北列陣，與陳霸先的軍隊展開激戰。
陳霸先利用江南水鄉的地形優勢，派遣水軍襲擊北齊軍的糧道，同時親率大軍正麵迎戰。
戰鬥中，陳霸先身先士卒，率領將士奮勇衝殺，北齊軍隊屢戰屢敗，士氣低落。
紹泰元年（555年）底，陳霸先率領軍隊發起總攻，在莫府山（今南京幕府山）大破北齊軍，斬殺北齊大將蕭軌等數人，俘虜北齊士兵三萬餘人。
太平元年（556年）六月，北齊再次派遣大軍南侵，陳霸先再次率軍將其擊敗，徹底粉碎了北齊吞並江南的企圖。
兩次擊敗北齊的入侵，不僅扞衛了江南地區的主權與安寧，避免了江南百姓遭受鮮卑族的蹂躪，更讓陳霸先的威望達到了頂峰，為他日後建立陳朝鋪平了道路。
兩次擊敗北齊後，陳霸先在梁朝的地位已無人能及，他被封為相國、陳王，加九錫，享有劍履上殿、入朝不趨、讚拜不名的特權，禪代之勢已成。
太平二年（557年）十月，梁敬帝蕭方智被迫禪位給陳霸先，陳霸先在建康登基稱帝，國號“陳”，改元永定，史稱陳武帝。
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南朝最後一個王朝正式建立，陳霸先也完成了從寒門小吏到開國帝王的華麗蛻變。
陳霸先即位後，麵臨著內憂外患的嚴峻局勢：江南地區在侯景之亂與北齊南侵中遭到嚴重破壞，經濟凋敝，民生困苦；地方割據勢力依然存在，王琳在郢州（今湖北武漢武昌）擁立南梁宗室蕭莊為帝，發起叛亂；北方的北齊、西魏（後為北周）對陳朝虎視眈眈，隨時可能發動進攻。
為了鞏固新生的政權，陳霸先采取了一係列勵精圖治的措施。
在政治上，陳霸先大力改革門閥政治的弊端，任賢使能，提拔寒門子弟，打破士族對仕途的壟斷。
他重用侯安都、周文育、徐度等跟隨自己多年的功臣宿將，同時吸納有才能的文人雅士進入朝堂，如中書舍人蔡景曆、尚書左仆射王通等，形成了一個務實高效的統治集團。
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