係列的政治鬥爭與軍事行動中，吳明徹憑借其卓越的軍事才能與政治智慧，不僅為陳頊順利登基掃清了障礙，更維護了陳朝的內部統一。
他被授予開府儀同三司，權勢與聲望達到頂峰，成為陳宣帝最為倚重的軍事重臣。
帝即位後，陳朝經過多年的休養生息與內部整頓，國力逐漸恢複，而北方的北齊則因君主昏庸、朝政腐敗而日漸衰落，南北局勢呈現出有利於陳朝的變化。
陳宣帝意圖趁此良機北伐，收複被北齊占據的淮南之地，實現國家疆域的擴張。
朝議之中，眾大臣或擔憂北齊實力尚存，或畏懼北伐勞民傷財，多持觀望態度。
唯有吳明徹挺身而出，力主北伐，並主動請纓擔任主帥，他慷慨陳詞：“北齊內亂頻生，君臣失和，正是天亡之時。
我朝厲兵秣馬多年，若此時舉兵北上，定能收複故土，重振華夏聲威。”。
陳宣帝深為所動，當即采納其建議，於太建五年（公元573年）任命吳明徹為都督征討諸軍事，率領十萬大軍北伐北齊。
北伐之初，吳明徹製定了“先易後難、穩紮穩打”的戰略方針，首先率軍進攻其故鄉秦郡。
秦郡作為北齊在淮南的重要據點，守軍防備森嚴，但吳明徹憑借對當地地理環境的熟悉與高昂的士氣，一舉攻克秦郡，生擒北齊秦郡太守王彥英。
首戰告捷極大地鼓舞了陳軍士氣，吳明徹乘勝追擊，揮師西進，先後攻克曆陽（今安徽和縣）、合肥等地，沿途北齊守軍望風披靡，紛紛投降。
同年十月，吳明徹率軍進抵呂梁（今江蘇徐州東南），與北齊主力大軍相遇。
北齊將領尉破胡率領大軍前來抵禦，其麾下不僅有精銳的步騎兵，還有號稱“犀角刀”的勇士與善射的西域胡兵，戰鬥力極強。
麵對強敵，吳明徹沉著應對，他觀察到北齊軍陣型鬆散，側翼薄弱，便派遣猛將蕭摩訶為前鋒，率領精銳騎兵衝擊敵軍側翼，自己則率領主力大軍正麵強攻。
蕭摩訶勇冠三軍，陣前斬殺北齊多名將領，西域胡兵也被陳軍弓箭手擊潰，北齊軍陣腳大亂。
吳明徹趁機下令全軍出擊，大敗北齊軍，斬獲無數，呂梁之戰成為北伐以來最為關鍵的大捷。
呂梁大捷後，吳明徹率軍乘勝圍攻壽陽。
壽陽作為淮南重鎮，城池堅固，北齊派遣大將軍皮景和率領數十萬大軍前來馳援。
麵對數倍於己的敵軍，陳軍將士難免心生畏懼，吳明徹卻鎮定自若，對將士們說：“皮景和庸碌無能，其軍雖眾，卻各懷異心，不敢死戰。
我等隻需專心攻城，待壽陽破城，援軍自會不戰而退。”。
於是他下令加緊攻城，同時分兵布置疑陣，迷惑援軍。
果然，皮景和大軍進至壽陽城外，見陳軍軍容嚴整，攻城甚急，果然不敢貿然進軍，隻是觀望不前。
吳明徹抓住戰機，親自指揮將士日夜猛攻，最終於太建六年（公元574年）二月攻克壽陽，生擒北齊壽陽守將王琳（此前逃脫後再次被北齊任用）。
皮景和見壽陽已破，果然率軍不戰而退。
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至此，吳明徹北伐大軍先後攻克北齊數十座城池，徹底收複了淮南之地，將陳朝的北部疆域擴展至淮河以北。
捷報傳回建康，陳宣帝大喜過望，下詔褒獎吳明徹，晉升其為司空，晉爵南平郡公，增加食邑至二千五百戶，並準許他以三牲之禮祭拜祖先，榮寵至極。
收複淮南後，吳明徹奉命鎮守壽陽，安撫百姓，整頓軍備，使淮南地區迅速恢複生產，成為陳朝抵禦北方政權的堅固屏障。
此時的吳明徹，不僅是陳朝的軍事支柱，更是南朝軍民心中的“戰神”，其聲望達到了人生的巔峰。
九年（公元577年），北周大軍大舉伐齊，迅速攻占北齊都城鄴城，滅亡北齊，統一北方。
北周取代北齊後，與陳朝在淮南地區形成直接對峙，雙方關係急劇惡化。
陳宣帝見北周剛剛統一北方，根基未穩，意圖趁機擴大戰果，命令吳明徹再度率軍北伐，攻打北周占據的徐州、兗州之地。
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