後來查明是楊儀故意激怒魏延，蔣琬沒把楊儀怎麼樣，隻是把他調到漢中當太守，還跟他說“你會管後勤，漢中需要你，別再鬨脾氣了”——就這麼著，蜀漢沒因為諸葛亮去世鬨內訌，大臣們都說“蔣琬比諸葛亮溫和，卻比諸葛亮會做人”。
建興十三年（公元235年），蔣琬升為“大司馬”，總領蜀漢軍政大權。這時候有人勸他“該像諸葛亮一樣北伐，顯顯威風”，他卻搖搖頭說“諸葛亮北伐了五次，百姓累了，士兵也累了，得讓大家喘口氣”。
他沒停北伐的準備，卻把重點放在了“搞經濟”上——在蜀地推廣“稻麥輪作”，讓一畝地一年能收兩季糧；開通了從成都到永昌的商道，讓蜀錦能賣到南方的夷族地區；還在漢中修了“糧倉城”，把糧草存得足足的。
有人說他“保守”，他笑著說“打仗靠的是糧食和士兵，糧食夠了，士兵願意打仗了，再北伐也不遲”。
延熙元年（公元238年），曹魏皇帝曹叡派司馬懿攻打遼東公孫淵，有人建議蔣琬“趁機北伐關中”，蔣琬卻不同意，說“司馬懿打仗厲害，咱們要是去打關中，他回兵太快，咱們討不到好；不如去打涼州，涼州兵力少，還能聯合羌人”。
他親自帶兵駐紮在漢中，派薑維去攻打涼州，果然打了個勝仗，收複了河關、狄道兩個縣，還收編了幾千羌人士兵。回來後，劉禪要賞他“食邑千戶”，他卻推辭說“這是將士們打的勝仗，我隻是出了個主意，賞給將士們吧”——最後把賞賜全分給了前線士兵，自己連個金鐲子都沒要。
蔣琬當政的時候，蜀漢沒再發生過“大臣互相拆台”的事，連原來跟他有矛盾的楊儀，後來都寫信跟他說“以前是我不對，你比我會當領導”。
他不像諸葛亮那樣“事必躬親”，而是把權力分給“會打仗的薑維”“會管經濟的費禕”“會處理內政的董允”，自己隻抓“大方向”——有人問他“你不怕別人奪權嗎？”他說“權力就像糧食，一個人吃不完，分給別人，大家才能一起把日子過好”。
可就在蔣琬準備“再打一次涼州”的時候，他的身體卻垮了——延熙五年（公元242年），他得了“風疾”（大概是現在的中風），說話不清楚，連字都寫不了。劉禪讓他回成都養病，他卻不願意，說“漢中是軍事要地，我在這兒，將士們安心”。
他讓侍從拿著地圖，躺在病床上跟薑維、費禕商量軍務，有時候一個問題要比劃半天才能說清楚，卻從來沒耽誤過事。
延熙七年（公元244年），曹魏大將軍曹爽帶著十萬大軍攻打漢中，漢中守兵隻有三萬人，將士們都慌了，有人建議“退守成都”。蔣琬當時已經連床都下不了，卻讓人把自己抬到城頭，用手勢告訴將士們“堅守不出，等薑維的援兵”。
後來費禕帶著援兵趕到，把曹爽打得大敗，將士們都說“要是大司馬不在漢中，咱們早就慌了”。
延熙九年（公元246年），蔣琬在漢中病逝，享年五十九歲。臨終前，他給劉禪寫了最後一封奏折，沒說自己的功勞，隻說“請陛下別再輕易北伐，讓百姓好好種地；重用薑維、費禕，他們能保住蜀漢”。
劉禪為了紀念他，追封他為“恭侯”，還把他的兒子蔣斌封為“綏武將軍”——蔣斌後來繼承了父親的“佛係”，在綿竹之戰中戰死，也沒給蔣家丟臉。
蔣琬的一生，不像諸葛亮那樣“鞠躬儘瘁，死而後已”得轟轟烈烈，也不像關羽那樣“威震華夏”得驚天動地，更不像曹操那樣“挾天子以令諸侯”得野心勃勃。他就像蜀漢職場裡的“佛係卷王”——平時不搶風頭，關鍵時刻卻能頂上去；不搞勾心鬥角，卻能團結所有人；不喊“我要當老大”的口號，卻用“把事做好”的態度，從一個小縣令做到了蜀漢CEO。
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