，吳懿被任命為副將，跟著諸葛亮出祁山。當時諸葛亮派馬謖去守街亭，結果馬謖不聽指揮，丟了街亭，導致北伐失敗。在撤退過程中，吳懿率軍斷後，擋住了魏軍的追擊，保護了主力部隊的安全。
諸葛亮回到漢中後，殺了馬謖，處分了一批失職的將領，唯獨對吳懿大加讚賞，還提拔他為“左將軍”，封“高陽鄉侯”。
建興九年（231年），諸葛亮第四次北伐，這一次吳懿的表現更亮眼。當時諸葛亮率軍攻打司馬懿，司馬懿采取“龜縮戰術”，躲在營寨裡不出來。
諸葛亮派吳懿和魏延去攻打魏軍的側翼據點鹵城（今甘肅天水一帶），吳懿和魏延不僅順利拿下鹵城，還繳獲了大量的糧食和武器。司馬懿得知鹵城失守後，不得不率軍出戰，結果被諸葛亮打得大敗。這一戰，吳懿不僅展現了出色的軍事指揮能力，還跟魏延配合得十分默契——要知道魏延在蜀漢集團裡是出了名的“刺頭”，跟很多將領都合不來，可唯獨跟吳懿能和平共處，這也從側麵看出吳懿的為人處世之道。
建興十二年（234年），諸葛亮在五丈原病逝，蜀漢集團的權力落入蔣琬手中。蔣琬掌權後，繼續推行諸葛亮的北伐政策，而吳懿因為資曆深、戰功多、人品好，成了蔣琬重點依靠的對象。
當時蜀漢的軍事重心從祁山轉移到了漢中，蔣琬任命吳懿為“漢中都督”，讓他鎮守漢中——漢中是蜀漢的“北大門”，地理位置極其重要，當年劉備就是在漢中稱帝的，後來諸葛亮北伐也把漢中作為基地，蔣琬把這麼重要的地方交給吳懿，足以看出對他的信任。
吳懿鎮守漢中期間，沒辜負蔣琬的信任。他深知漢中的重要性，一方麵加強城池防禦，修建了大量的堡壘和烽火台；另一方麵安撫百姓，發展生產，讓漢中成為了蜀漢最穩固的後方。
當時曹魏的大將軍曹爽想趁諸葛亮去世、蜀漢權力交接之際，率軍攻打漢中，結果剛到漢中邊境，就看到吳懿早已布下了天羅地網，隻好灰溜溜地撤兵。吳懿用實際行動證明，他不僅是“皇親國戚”，更是蜀漢的“定海神針”。
延熙元年（238年），蔣琬升任大司馬，吳懿因為鎮守漢中有功，被提拔為“車騎將軍”，授予“假節”的權力（“假節”意味著可以在戰時代表皇帝行使權力），還被封為“濟陽侯”。在蜀漢的官職體係裡，車騎將軍僅次於大司馬和大將軍，是軍方的第三號人物，吳懿能坐到這個位置，靠的不是妹妹的關係，而是實打實的戰功和能力。這時候的吳懿已經是蜀漢集團的“元老級”人物，不僅年輕將領尊敬他，連後主劉禪都對他十分信任，經常找他商議國事。
吳懿的一生，最讓人佩服的不是他的官職有多高，而是他能在複雜的政治環境裡始終保持清醒。他出身“官二代”，靠妹妹成為“皇親國戚”，卻從沒想過靠關係混日子；
他經曆了劉備、諸葛亮、蔣琬三朝，見證了蜀漢的崛起、鼎盛和衰落，卻始終堅守崗位，不搞黨爭，不謀私利；他跟關羽、張飛、黃忠、魏延這些“猛人”共事，卻能跟每個人都相處融洽，既不搶功也不甩鍋。在三國那個“伴君如伴虎”的時代，很多比他更有才華、更有戰功的人都落得個悲慘結局（比如魏延、馬謖），可吳懿卻能善終，這跟他的智慧和人品是分不開的。
關於吳懿的去世時間，史料裡沒有明確的記載，隻知道他在延熙七年（244年）之前就去世了，因為在那一年，曹爽攻打漢中時，鎮守漢中的已經變成了王平。
w t . p o o在盡節章說小新最
。耀榮的漢蜀在家吳了續延，伐北維薑著跟，領將要重的漢蜀了成也來後班吳。位爵的他了承繼班吳弟族的他讓還，）詳不號諡體具（”號諡“為他贈追廷朝漢蜀，後世去懿吳
。重尊得贏品人和力能靠他，候時的位上謀權和力暴靠人別；事做於注專他，候時的活我死你爭黨為因人別；力實累積默默他，候時的力權爭、盤地搶著忙人別——”家玩係佛“的裡國三像就他現發會你，生一的懿吳顧回
。終善始善你讓能才”慧智“但，光風時一你讓能許或”氣運“；跟腳穩站你讓能才”力實“但，門大開打你幫能許或”係關“，裡世亂在：了明證生一的己自用他但，事故的口人炙膾樣那”計城空“”義結三園桃“像下留有沒也，將武的名出最裡國三是不許或他
。就成的起不了種一是就身本，生一終善、位高到做、老到活能，代時的”死麼要贏麼要“個那國三在竟畢。彩精夠足但，奇傳夠不許或；打穩紮穩夠足但，烈烈轟轟夠不許或，生人的樣這。”襲逆場職“了現實終最，）世處人為、力能事軍（”勢優“了揮發，）亮葛諸、備劉（”山靠“了對找，）漢蜀（”司公“了對選他——者佼佼的中”家玩級高“是對絕懿吳麼那，”戲遊場職“場一作比國三把果如
