任命曹仁行安西將軍，統領諸將駐守潼關，抵禦馬超大軍。
曹仁依托潼關天險，堅守不戰，消耗敵軍實力，最終協助曹操在渭南大破馬超，平定關中叛亂。戰後，蘇伯、田銀在河間起兵反叛，擾亂北方局勢，曹操任命曹仁行驍騎將軍，都督七軍討伐叛軍，曹仁率軍迅速出擊，一舉平定叛亂，穩定了北方後方。
建安二十三年，宛城守將侯音聯合吏民反叛，擄掠周邊郡縣數千百姓，占據宛城對抗曹魏。曹仁奉命行征南將軍，假節，屯駐樊城，隨即率軍征討侯音。
他指揮大軍猛攻宛城，迅速破城，斬殺侯音，平定叛亂後回師樊城，正式被任命為征南將軍，承擔鎮守荊州、抵禦蜀漢北伐的重任。此時的曹仁，已是曹魏南線最高軍事統帥，其治軍嚴明、奉法守節的作風，成為曹魏將領的典範。曹丕在東宮時，曾寫信告誡北征烏丸的曹彰，稱身為將領應當奉公守法，要以征南將軍曹仁為榜樣。
建安二十四年，蜀漢名將關羽率軍北伐，圍攻樊城，發動襄樊之戰，這是曹仁一生麵臨的最嚴峻考驗。當時漢水暴漲，洪水泛濫，於禁率領的七路援軍被大水淹沒，於禁兵敗投降，龐德戰死，樊城外圍援軍儘數覆滅，曹魏朝野震動。樊城被洪水圍困，城中僅有曹仁率領的數千兵力，城牆被大水浸泡，僅剩數板未被淹沒，關羽乘船率軍圍城數重，樊城內外斷絕，糧食即將耗儘，卻遲遲等不到援軍。
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絕境之中，曹仁激勵將士，沉白馬與將士盟誓，以示死守樊城的決心，全軍將士深受感動，皆無二心，同心協力堅守城池。曹仁親自登城指揮，抵禦關羽的輪番進攻，憑借堅韌的意誌與嚴密的防守，守住了岌岌可危的樊城。直至徐晃率領援軍趕到，與曹仁內外夾擊，關羽被迫撤軍，樊城之圍解除。襄樊之戰中，曹仁以孤城抗強敵，守住了曹魏荊州戰略要地，阻止了蜀漢北上的步伐，扭轉了曹魏南線的危局，其守城之功，堪稱三國之最。
延康元年，曹操去世，曹丕即位魏王，拜曹仁為車騎將軍，都督荊、揚、益州諸軍事，進封陳侯，增加食邑二千戶，加上之前的封賞，共計三千五百戶。曹丕追賜曹仁之父曹熾為陳穆侯，設置十戶人家為其守墓，極儘榮寵。此後，孫權派遣部將陳邵占據襄陽，曹丕下詔命曹仁與徐晃率軍征討，曹仁與徐晃合力攻破陳邵，收複襄陽，又派遣將軍高遷將漢南歸附百姓遷移至漢北，鞏固曹魏荊州防線。曹丕隨即遣使拜曹仁為大將軍，後又下詔命曹仁移屯臨潁，遷大司馬，統領諸軍據守烏江，後還屯合肥，成為曹魏軍事最高統帥。
黃初三年，曹丕大舉伐吳，兵分三路，曹仁率領中路大軍進攻濡須塢。此戰中，曹仁晚年輕敵冒進，不聽蔣濟勸諫，分兵派遣其子曹泰攻打濡須，命常雕、王雙襲擊中洲。東吳將領朱桓沉著應戰，先擊敗曹泰，再斬殺常雕、生擒王雙，魏軍戰死、溺死者千餘人，遭遇大敗。此次失利，成為曹仁軍事生涯中為數不多的敗績，對晚年的他打擊沉重。黃初四年三月，曹仁病逝於軍中，享年五十六歲，諡號忠侯。其子曹泰承襲爵位，官至鎮東將軍，假節，轉封甯陵侯，其餘子弟亦受封賞，牛金等昔日部將也得以重用。
曹仁年少時雖不注重品行修養，但成為將領後，嚴整奉法，常將法令條文置於身邊，嚴格依照律令行事，治軍有方，軍紀嚴明。他一生曆經漢末亂世與三國鼎立，從討伐董卓到平定北方，從鎮守江陵到死守樊城，始終忠於曹氏政權，為曹魏政權的建立與鞏固立下汗馬功勞。作為宗室名將，他不恃寵而驕，不居功自傲，始終以軍事重任為先，無論是衝鋒陷陣的先鋒，還是獨當一麵的統帥，都能恪儘職守，屢建奇功。
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