派使者上書，說：“匈奴又接連出動大軍侵犯烏孫，還派使者威脅我們‘趕快把公主交出來！’企圖斷絕烏孫與漢朝的聯係。昆彌願意征發國內五萬精銳騎兵，全力抗擊匈奴，隻等天子出兵，解救公主和昆彌！”此前，匈奴多次侵犯漢朝邊境，漢朝也正想討伐匈奴。秋季，漢朝大舉出兵，派禦史大夫田廣明為祁連將軍，率領四萬多騎兵從西河出擊；度遼將軍範明友率領三萬多騎兵從張掖出擊；前將軍韓增率領三萬多騎兵從雲中出擊；後將軍趙充國為蒲類將軍，率領三萬多騎兵從酒泉出擊；雲中太守田順為虎牙將軍，率領三萬多騎兵從五原出擊，約定各部隊出塞二千多裡。同時，任命常惠為校尉，手持符節，監護烏孫軍隊，共同抗擊匈奴。
本始三年（公元前71年）
春季，正月癸亥日，恭哀許皇後去世。當時，霍光的夫人霍顯一心想讓小女兒霍成君成為皇後，卻一直找不到機會。恰巧許皇後懷孕時生病，女醫淳於衍是霍氏家族的親信，曾入宮侍奉皇後。淳於衍的丈夫賞是掖庭戶衛，他對淳於衍說：“你可以去拜見霍夫人，順便幫我請求擔任安池監一職。”淳於衍按照丈夫的話向霍顯求助，霍顯聽後心生一計，支開身邊的人，對淳於衍說：“少夫你幫我辦事，我也想回報你，你看可以嗎？”淳於衍說：“夫人有什麼事，我哪有不答應的！”霍顯說：“將軍向來疼愛小女兒成君，一心想讓她尊貴無比，這件事就拜托少夫了。”淳於衍問：“夫人這話是什麼意思？”霍顯說：“女人生孩子，是九死一生的大事。如今皇後即將臨盆，可以趁機下毒藥除掉她，這樣成君就能成為皇後了。要是你肯幫忙，事情辦成後，我們一起享受榮華富貴。”淳於衍猶豫道：“皇後吃的藥是由許多醫生調配的，還要先讓人試服，怎麼能下毒呢？”霍顯說：“這就看少夫的本事了。將軍統領天下，誰敢說三道四！就算有什麼緊急情況，也有我們護著你，隻怕少夫不願意幫忙罷了。”淳於衍思考許久，說：“我願意儘力！”於是，她搗好附子，帶入長定宮。許皇後分娩後，淳於衍取出附子，與太醫開的大藥丸混在一起給皇後服用。過了一會兒，許皇後說：“我頭暈得厲害，這藥裡該不會有毒吧？”淳於衍回答：“不會的。”隨後，許皇後更加煩悶難受，不久便去世了。淳於衍出宮後，去見霍顯，霍顯對她表示慰問，但沒敢馬上重謝。後來有人上書，告發參與治療的醫生失職，這些醫生都被逮捕入獄，被指控大逆不道。霍顯十分害怕，便將事情的來龍去脈告訴霍光，還說：“事情已經做錯了，千萬別讓官吏逼得太緊，為難淳於衍！”霍光聽後大驚失色，本想親自揭發此事，又於心不忍，猶豫不決。等到奏章呈上，霍光便批示對淳於衍不予追究。霍顯趁機勸說霍光，將女兒送進宮中。
戊辰日，五位將軍率領大軍從長安出發。匈奴聽說漢軍大舉進攻，便帶著老弱病殘逃走，驅趕著牲畜遠遠躲避。因此，五位將軍收獲甚少。夏季，五月，各路軍隊撤兵。度遼將軍範明友出塞一千二百多裡，到達蒲離候水，斬殺、俘虜匈奴七百多人；前將軍韓增出塞一千二百多裡，到達烏員，斬殺、俘虜一百多人；蒲類將軍趙充國出塞一千八百多裡，向西到達候山，斬殺、俘虜包括單於使者蒲陰王在內的三百多人。他們得知匈奴已經逃走，便都沒有按約定的日期返回。漢宣帝認為他們的過失不大，寬大處理，沒有治罪。祁連將軍田廣明出塞一千六百裡，到達雞秩山，僅斬殺、俘虜十九人。途中遇到從匈奴返回的漢朝使者冉弘等人，他們說雞秩山西麵有匈奴軍隊，田廣明便告誡冉弘，讓他別說有匈奴軍隊，準備撤軍。禦史的屬官公孫益壽勸諫，認為不能這樣做，田廣明不聽，率軍返回。虎牙將軍田順出塞八百多裡，到達丹餘吾水邊，便停止前進，斬殺、俘虜一千九百多人後，帶兵返回。漢宣帝認為虎牙將軍沒有按約定日期到達，還虛報俘虜數量；祁連將軍明知有匈奴軍隊，卻徘徊不前，將二人都交給司法官吏處置，二人自殺。漢宣帝提拔公孫益壽為侍禦史。
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烏孫昆彌親自率領五萬騎兵，與校尉常惠從西方進攻，直抵匈奴右穀蠡王的王庭，俘虜了單於的父輩、嫂嫂、公主、名王、犁汙都尉、千長、騎將等以下人員四萬，繳獲馬、牛、羊、驢、駱駝七十多萬頭。這些戰利品都被烏孫自己占有。漢宣帝認為五位將軍都沒有戰功，隻有常惠奉命出使取得勝利，便封常惠為長羅侯。經此一戰，匈奴民眾死傷逃亡，牲畜遠移而死亡的不計其數，從此國力衰落，對烏孫恨之入骨。
漢宣帝再次派常惠攜帶黃金財物，前往烏孫賞賜有功的貴族。常惠趁機上奏，稱龜茲國曾殺害漢朝校尉賴丹，至今未受到懲罰，請求順路攻打龜茲。漢宣帝沒有批準。大將軍霍光暗示常惠，可以根據實際情況靈活處理。常惠率領五百名官吏士兵到達烏孫，返回時，征調西域各國軍隊兩萬人，又讓副使征調龜茲東麵各國軍隊兩萬人，加上烏孫軍隊七千人，從三麵進攻龜茲。各路軍隊還未會合，常惠先派人指責龜茲王以前殺害漢朝使者的罪行。龜茲王謝罪說：“那是我先王在位時，被貴族姑翼誤導，我並沒有罪過。”常惠說：“既然如此，把姑翼綁來，我就放過你。”龜茲王便將姑翼逮捕，交給常惠，常惠斬殺姑翼後，率軍返回。
這一年發生大旱。
。世去義蔡侯節平陽，日醜己月六
。夫大史禦任擔相魏農司大，相丞為命任被賢韋府少信長，日辰甲
出派朝漢，來後。理治力無也行橫匪盜部內，離脫紛紛國各的屬附本原，弱虛為極得變奴匈。五之分十達亡死畜牲，三之分十達亡死姓百奴匈，荒饑上加再。羊牛量大及以馬匹萬數獲繳，人萬數奴匈殺斬計共國三，擊攻起發部西在孫烏，入侵部東從桓烏，部北其攻進弱衰奴匈趁令丁，後此。一之分十足不人的去回著活夠能，死凍被畜牲和姓百量大，厚多丈一達雪積內之天一，雪大降天遇遭，時軍撤備準在。口人弱老少不了掠擄，孫烏打攻兵騎萬數領率自親於單奴匈，天冬
