建武二十三年（公元47年）
春季，正月，南郡的蠻人發動叛亂，劉秀派武威將軍劉尚前去征討，很快就平定了叛亂。
夏季，五月丁卯日，大司徒蔡茂去世。
秋季，八月丙戌日，大司空杜林也去世了。
九月辛未日，劉秀任命陳留太守王況為大司徒。
冬季，十月丙申日，又讓太仆張純擔任大司空。
這一年，武陵的蠻人首領相單程等人造反，劉秀派劉尚率領一萬多士兵，逆著沅水進入武溪攻打叛軍。劉尚輕敵冒進，深入敵境，蠻人憑借險要地勢進行截擊，劉尚所率軍隊全軍覆沒。
當初，匈奴單於輿的弟弟右穀蠡王知牙師，按照繼承順序，本該成為左賢王，而左賢王接下來就該繼承單於之位。但單於想把位子傳給自己的兒子，於是殺了知牙師。烏珠留單於有個兒子叫比，擔任右薁鞬日逐王，統領南邊八個部落。比看到知牙師被殺，抱怨道：“論兄弟順序，右穀蠡王該當左賢王；論父子關係，我是前單於的長子，我才該當單於。”從此，他內心充滿猜忌和恐懼，很少參加單於的集會。單於對他起了疑心，便派兩名骨都侯去監督比所統領的軍隊。等到單於蒲奴即位，比更加心懷不滿，他秘密派漢人郭衡帶著匈奴地圖，前往西河太守處，請求歸附漢朝。兩名骨都侯察覺到了比的意圖，恰逢五月匈奴舉行龍祠祭祀，他們就勸單於殺掉比。比的弟弟漸將王正在單於大帳中，聽到這個消息，趕忙跑去告訴比。比於是集結八部四萬多兵力，準備等兩名骨都侯回來就殺了他們。骨都侯快到的時候，發現了比的陰謀，便逃走了。單於派一萬騎兵攻打比，看到比的兵力強盛，沒敢進攻就回去了。
這一年，鬲侯朱祜去世。朱祜為人質樸正直，推崇儒學。他做大將時，常常接受敵人投降，把平定城池作為主要目標，不追求殺敵斬首的功勞。他還嚴格約束士兵，禁止搶掠百姓。但士兵們喜歡肆意放縱，很多人因此怨恨他。
建武二十四年（公元48年）
春季，正月乙亥日，劉秀大赦天下。
匈奴南邊八部的首領們商議後，共同擁立日逐王比為呼韓邪單於。比派人到五原塞，表示願意永遠做漢朝的屏障，抵禦北方的匈奴。劉秀把這件事交給公卿大臣們討論，大多數人認為：“天下剛剛安定，國內空虛，匈奴人的真實想法難以捉摸，不能答應他們。”隻有五官中郎將耿國認為：“應該像漢宣帝時那樣，接受他們歸附。這樣可以讓他們東邊抵禦鮮卑，北邊抗拒匈奴，還能帶動其他少數民族，恢複邊境郡縣的安寧。”劉秀采納了耿國的建議。
秋季，七月，武陵的蠻人侵犯臨沅。劉秀派謁者李嵩、中山太守馬成前去征討，卻沒能取勝。馬援請求出征，劉秀擔心他年紀大了，沒有同意。馬援說：“我還能披甲上馬作戰！”劉秀便讓他試試。馬援跨上馬鞍，左顧右盼，向劉秀展示自己還能出征，劉秀笑著說：“老將軍真是精神矍鑠！”於是派馬援率領中郎將馬武、耿舒等四萬多人，前往五溪平叛。馬援對朋友杜愔說：“我深受皇上厚恩，如今年紀大了，日子不多了，常常擔心不能為國捐軀。現在有機會實現心願，就算死了也甘心。隻是怕那些權貴子弟，有的在我身邊，有的和我一起共事，實在難以協調，我就擔心這一點！”
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