（三公變動）：夏，四月，庚辰（四月庚辰日）：大司徒戴涉因牽連入前任太倉令（管糧食）奚涉的罪案，被捕下獄處死。劉秀認為三公（司徒、司空、太尉）職務相連，下詔免去大司空竇融的職務。
（吳漢去世）：廣平忠侯吳漢病重，劉秀親臨探望，問他有什麼話要說。吳漢回答：“臣愚昧，沒什麼見識，隻願陛下特別謹慎，不要輕易赦免罪犯。”五月，辛亥（初四）：吳漢去世。劉秀下詔命安葬禮儀依照大將軍霍光舊例。吳漢性格剛強有力，每次跟隨劉秀出征，劉秀沒有安頓好，他常常側身站立。將領們看到戰陣不利，有的驚慌失措，失去常態，吳漢卻神態自若，同時加緊準備兵器，激勵官兵的士氣。劉秀有時派人看吳漢在乾什麼，回報說正在整修作戰進攻的器具，劉秀於是感歎：“吳漢使人比較滿意（差強人意），他的威望抵得上一個國家！”每當出征，早晨接到命令，傍晚就踏上征途，從沒有時間準備行裝（辦嚴）。在朝廷時，謹慎小心，表現在舉止和態度上。吳漢有一次出征，妻子兒女在後方購置田產。吳漢回來，責備她們說：“軍隊在外，官兵供給不足，為什麼購買那麼多田宅呢！”於是全部分給兄弟和舅父家。因此吳漢能夠勝任職務，享受功名直到去世。
（匈奴入侵）：匈奴侵犯上黨郡（治今山西長子西）、天水郡（治今甘肅通渭西北），一直到達扶風郡（治今陝西西安西北）。
（陰興讓賢）：劉秀被風眩病（高血壓或眩暈症）所苦，病得很重。任命陰興兼任侍中，在雲台廣室（宮中）接受臨終囑托。後來病情好轉，召見陰興，想讓他接替吳漢任大司馬。陰興叩頭流涕，堅決推辭說：“我不敢愛惜自己的生命，隻是實在有損陛下的聖德，不能隨便冒充高位！”發自肺腑的至誠感動了左右侍從，劉秀於是聽從了他的意見。
（張湛拒仕）：太子太傅張湛，自從郭後被廢黜後，便稱病不再上朝。劉秀勉強他上朝，想任命他為司徒，張湛以病重為由堅決推辭，不能再擔任朝廷事務，於是作罷。六月，庚寅（六月庚寅日）：任命廣漢太守、河內人蔡茂為大司徒，太仆朱浮為大司空。
壬辰（六月壬辰日）：任命左中郎將劉隆為驃騎將軍，代理大司馬（太尉）職務。
乙未（六月乙未日）：改封中山王劉輔為沛王。任命郭況（郭皇後弟）為大鴻臚（外交禮儀官）。劉秀多次到郭況家，賞賜金銀財帛，豐盛無比，京城人稱郭況家是“金穴”。
（馬援誌在邊疆）：秋，九月：馬援從交趾返回，平陵人孟冀迎接慰勞他。馬援說：“如今匈奴、烏桓還在侵擾北部邊疆，我想請求出兵討伐。男子漢應當戰死在邊疆荒野，用馬皮裹屍運回家鄉安葬罷了，怎麼能躺在床上，死在兒女手中呢！”孟冀說：“確實如此！作為烈士，就應當這樣！”
冬，十月，甲午（十月甲午日）：劉秀前往魯國（治今山東曲阜）、東海國（治今山東郯城北）、楚國（治今江蘇徐州）、沛國（治今安徽濉溪西北）。
十二月：匈奴侵犯天水郡、扶風郡、上黨郡。
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壬寅（十二月壬寅日）：劉秀返回洛陽。
（馬援誡梁鬆竇固）：馬援請求攻打匈奴，劉秀準許，命他出兵駐屯襄國（今河北邢台），下詔命文武百官祭祀路神（祖道）為他餞行。馬援對黃門郎梁鬆、竇固說：“凡人富貴之後，還可能回到貧賤地位。如果你們不想再貧賤，身居高位要自己把持堅定。好好想想我這粗淺的話！”梁鬆是梁統的兒子，竇固是竇友的兒子。
（平定西南）：劉尚進軍與棟蠶等交戰，連戰連捷。
世祖光武皇帝中之下建武二十一年（乙巳年，公元45年）
春，正月：劉尚追擊到不韋縣（今雲南保山東北），斬殺棟蠶首領，西南各夷族全部平定。
（烏桓、匈奴、鮮卑之患）：烏桓與匈奴、鮮卑聯合起來侵擾邊塞，代郡（治今河北蔚縣東北）以東受烏桓的危害尤其嚴重。烏桓人居住地靠近邊塞，早晨從他們的帳篷出發，傍晚就能抵達漢朝邊城。代郡、上穀郡（治今河北懷來東南）、漁陽郡（治今北京密雲西南）、右北平郡（治今遼寧淩源西南）、遼西郡（治今遼寧義縣西）五郡的百姓，家家受到侵害。以至於郡縣遭到破壞，百姓流亡，邊境蕭條，不見人煙。秋，八月：劉秀派遣馬援與謁者（使者）分別到邊塞修築堡壘要塞，逐漸恢複設置郡縣，有些地方空設太守、縣令、縣長，招徠流亡百姓返回。烏桓部落中，居住在上穀郡塞外白山（今河北張家口外）的最為強大富庶。馬援率領三千騎兵襲擊，未能取勝，返回。
（祭肜破鮮卑）：鮮卑一萬餘騎兵侵犯遼東郡（治今遼寧遼陽），太守祭肜率領數千人迎擊。祭肜親自披甲衝鋒陷陣。鮮卑騎兵大敗奔逃，落水淹死的超過一半。祭肜於是窮追出塞。鮮卑人在急迫中，都拋棄武器，赤身裸體四散逃命。從此以後，鮮卑人感到震驚恐怖，畏懼祭肜，不敢再窺伺邊塞。
。）州定北河今治（國山中、郡穀上犯侵奴匈：冬
）年64元公，年午丙（年二十二武建下之中帝皇武光祖世
。陽洛回返：）日巳己月二（巳己，月二；安長往前秀劉：）日戌丙月正閏（戌丙，月正閏，春
。食日生發：）日十三月五（晦未乙，月五，夏
。震地生發：）日辰戊月九（辰戊，月九，秋
。職免被浮朱空司大：）日子壬月十（子壬，月十，冬
。空司大為林杜勳祿光命任：）日醜癸月十（醜癸
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