在赤壁碰上了曹操的軍隊。當時曹軍裡已經開始流行瘟疫，雙方剛一交手，曹軍就吃了敗仗，隻能退到長江北岸駐紮。周瑜他們的軍隊則在長江南岸安營紮寨。周瑜手下有個叫黃蓋的將領說：“現在敵人人多，咱們人少，硬耗下去不是辦法。而且曹軍把戰船都用鐵鏈連在一起，首尾相接，咱們可以用火攻，把他們燒得屁滾尿流。”
於是，黃蓋準備了十艘蒙衝鬥艦，並在船上堆滿乾燥的荻草、枯柴，澆上油脂，外麵用布簾子遮起來，還豎起了旗幟，又在船尾綁上輕便的小船，方便點火後撤離。黃蓋提前給曹操寫了封信，假裝要投降。這一天，東南風刮得正猛，黃蓋帶著這十艘戰船打頭陣，船到江心就升起了帆，後麵的船也跟著出發。曹操這邊的士兵都跑出營房，站在岸邊看熱鬨，還指著船隊說黃蓋來投降了。等離曹軍還有二裡多地的時候，十艘戰船同時點火，風助火勢，火借風威，戰船像離弦的箭一樣衝向曹營，不僅把北岸的戰船燒了個精光，大火還蔓延到岸上的軍營。一時間，濃煙滾滾，烈火衝天，曹軍被燒死、淹死的人不計其數。周瑜帶著精銳部隊緊跟在後麵，擂著戰鼓發起總攻，曹軍徹底崩潰。
曹操沒辦法，隻能帶著殘兵敗將從華容道步行逃跑。路上全是爛泥，根本走不了，又趕上大風天，曹操隻好讓那些體弱的士兵背草鋪路，騎兵才能勉強通過。不少體弱的士兵被戰馬踩在泥裡，死傷慘重。劉備和周瑜水陸兩路一起追擊，一直追到南郡。這一仗下來，再加上饑餓和瘟疫，曹軍死了一大半人。曹操隻好留下曹仁、徐晃鎮守江陵，樂進鎮守襄陽，自己則是帶著剩下的人回北方去了。
曹操走後，周瑜、程普帶著幾萬大軍，和曹仁隔著長江對峙，但還沒正式開打。甘寧提議先去攻打夷陵，他帶兵過去，很快就把夷陵打下來了，然後在城裡駐紮防守。這時候，益州有個叫襲肅的將領帶著手下人來投降，周瑜就給孫權寫信，說要把襲肅的部隊分給呂蒙。呂蒙卻不同意，他說：“襲肅是個有本事的人，大老遠跑來投降，從道理上說，咱們應該給他加派人手，而不是把他的兵搶走。”孫權覺得呂蒙說得對，就把士兵又還給了襲肅。
後來，曹仁派兵把甘寧圍困在夷陵，甘寧情況十分危急，便趕緊派人去向周瑜求救。其他將領都覺得自己這邊兵力不夠，分不出人手去救。呂蒙對周瑜和程普說：“讓淩統守衛江陵，我跟您一起去救甘寧，要不了多久就能解決戰鬥。我保證淩統能守住江陵十天。”周瑜聽了他的建議，就派呂蒙去馳援夷陵，最終把曹仁的軍隊打得大敗，還繳獲了三百匹馬。這一仗打完，孫劉聯軍士氣大漲。周瑜乾脆帶著軍隊渡過長江，在北岸紮營，和曹仁麵對麵硬剛。
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到了十二月，孫權親自帶兵去攻打合肥，還派張昭去打當塗，但都沒打下來。這邊劉備向朝廷上書，推舉劉琦當荊州刺史，然後帶著軍隊南下，輕鬆拿下了武陵、長沙、桂陽、零陵四個郡，這四個郡的太守全都投降了。廬江有個叫雷緒的豪強，也帶著幾萬人來投奔劉備。
劉備拿下這幾個郡後，便任命諸葛亮當軍師中郎將，讓他負責管理零陵、桂陽、長沙三個郡的大小事務，征收賦稅來補充軍餉；又讓偏將軍趙雲兼任桂陽太守，幫忙鎮守地方。
益州牧劉璋聽說曹操打下了荊州，就派手下的張鬆去拜訪曹操，想跟曹操搞好關係。張鬆這人個頭不高，平時做事不拘小節，但腦子特別靈光，看問題準、做決定快。可那會兒曹操剛打敗劉備、拿下荊州，正誌得意滿呢，根本沒把張鬆當回事。曹操的主簿楊修覺得張鬆是個人才，就勸曹操把張鬆留下來重用，曹操卻沒聽。張鬆心裡感到很窩火，回到益州後，就勸劉璋別跟曹操來往了，不如去結交劉備，劉璋聽從了張鬆的建議。
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