慧、蘇州人沈玄懀都起兵反叛，自稱天子，設置百官。樂安人蔡道人、蔣山人李淩、饒州人吳世華、溫州人沈孝徹、泉州人王國慶、杭州人楊寶英、交州人李春等人都自稱大都督，攻陷州縣。陳朝原來的統治區域，大多發生叛亂。叛亂者中勢力大的有數萬人，勢力小的有數千人，相互呼應。他們抓獲縣令後，有的抽出縣令的腸子，有的將縣令剁成肉醬吃掉，說：“看你還能讓我們誦讀《五教》嗎！”隋文帝下詔任命楊素為行軍總管，率軍討伐叛亂。
楊素將要渡江時，派遣始興人麥鐵杖背著一束稻草，在夜間浮渡過江偵察叛軍情況，返回後又再次前往，被叛軍抓獲，叛軍派遣三十名士兵看守他。麥鐵杖奪取叛軍的刀，亂砍看守的士兵，將他們全部殺死，割下他們的鼻子，懷揣著返回。楊素對麥鐵杖的勇猛大為驚奇，上奏任命他為儀同三司。
楊素率領水軍從楊子津進入長江，在京口進攻叛軍首領朱莫問，將其擊敗。隨後進軍攻打晉陵叛軍首領顧世興、無錫叛軍首領葉略，都將他們平定。沈玄懀戰敗逃走，楊素追擊並將其擒獲。高智慧占據浙江東岸建立營寨，綿延一百多裡，戰船布滿江麵；楊素率軍進擊。子總管南陽人來護兒對楊素說：“吳人剽悍勇猛，擅長水戰，而且是必死之賊，難以與他們正麵交鋒，您應當嚴陣以待，不要與他們直接交戰。請撥給我數千奇兵，暗中渡過長江，突襲攻破他們的營寨。讓他們退無歸路，進不能戰，這是韓信攻破趙國的計策。”楊素采納了他的建議。來護兒率領數百艘輕便戰船徑直登上江岸，突襲攻破高智慧的營寨，趁機縱火焚燒，煙焰衝天。叛軍看到大火後驚恐萬分，楊素趁機指揮大軍奮勇進擊，大敗叛軍，叛軍潰散而逃。高智慧逃入海中，楊素率軍追擊到海邊，召集行軍記室封德彝商議軍情，封德彝不慎落水，被人救起，這才幸免於難，換好衣服後拜見楊素，始終沒有提及落水之事。楊素後來得知此事，就詢問他原因，封德彝說：“這是私事，所以沒有稟報。”楊素對他的謹慎大加讚賞。封德彝名倫，以字行世，是封隆之的孫子。汪文進任命蔡道人為司空，駐守樂安，楊素進軍討伐，將他們全部平定。
楊素派遣總管史萬歲率領兩千士兵，從婺州另一條路翻越山嶺、渡過大海，攻破無數溪洞。前後經曆七百多次戰鬥，轉戰一千多裡，有一百天沒有任何消息，遠近之人都認為史萬歲已經陣亡。史萬歲將書信放在竹筒中，投入水中，打水的人得到竹筒後，將情況報告給楊素。楊素將此事上奏給隋文帝，隋文帝感歎不已，賞賜史萬歲家十萬錢。
楊素又在溫州擊敗沈孝徹，從陸路向天台進軍，直指臨海，追捕逃散的叛軍，前後經曆一百多次戰鬥，高智慧逃走並據守閩、越地區。隋文帝因楊素長期在外辛勞，下令讓他乘驛車入朝。楊素認為殘餘的叛軍尚未消滅，擔心留下後患，再次請求出征，於是乘驛車前往會稽。王國慶自認為海路艱險，不是北方人所熟悉的，因此沒有設防；楊素率軍從海路突然抵達，王國慶驚慌失措，放棄州城逃走。殘餘的叛軍分散逃入海島，或據守溪洞，楊素分派各位將領，從水陸兩路追捕。楊素暗中派人勸說王國慶，讓他斬殺高智慧並獻上他的首級，以此贖罪；王國慶於是抓獲高智慧，將其押送到泉州斬首，殘餘的叛軍全部投降。江南地區的叛亂徹底平定。
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楊素班師回朝，隋文帝派遣左領軍將軍獨孤陀到浚儀迎接慰問；等到楊素抵達京城，前來慰問的人絡繹不絕。隋文帝任命楊素的兒子楊玄獎為儀同三司，賞賜極為豐厚。
楊素用兵富有謀略，治軍嚴整，每當將要臨陣對敵時，就會尋找將士的過失並將其斬首，多的時候達一百多人，少的時候也不少於十幾人，眼前血流成河，他卻談笑自若。等到與敵軍對陣時，先命令一二百名士兵衝鋒，能夠攻破敵陣就罷了，如果不能攻破敵陣而返回，無論多少人，全部斬首；又命令二三百名士兵再次衝鋒，返回後仍按同樣的方法處置。將士們嚇得雙腿發抖，都有必死之心，因此戰無不勝，被稱為名將。楊素當時地位尊貴，深受寵幸，他的建議隋文帝無不采納，跟隨他出征的人，即使隻有微小的功勞也會被記錄在冊，而其他將領即使立下大功，也大多被文官彈劾駁回，所以楊素雖然殘忍，將士們也願意跟隨他。
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