江北的平靜並未持續太久。正如朱慈烺所預料，清廷攝政王多爾袞無法容忍南明繼續鞏固江淮防線，嚴令多鐸必須有所行動，挽回顏麵。多鐸在得到部分增援，並調整策略後，於弘光元年十二月，再次發動了大規模進攻。
這一次，多鐸吸取了強攻徐州失利的教訓，將主攻方向放在了相對孤立，且戰略意義同樣重大的廬州（合肥）！他親率主力大軍六萬，對外依舊號稱十萬，以蒙古騎兵為先鋒，漢軍旗綠營兵為主力，攜帶大量攻城器械，自淮安、壽州方向，浩浩蕩蕩撲向廬州。同時，他命令駐守潁州、亳州方向的清軍偏師，向南佯動，牽製安慶的秦良玉本部，使其不能全力支援廬州。
廬州城下，戰雲密布。寧國公、太傅秦良玉白發蒼蒼，卻精神矍鑠，親自坐鎮城頭。其子，安慶侯馬祥麟頂盔貫甲，立於母親身側，神情肅穆。城內守軍除了秦良玉帶來的部分白杆兵精銳，更多的是近期整編的淮西團練和新募士兵，雖士氣尚可，但實戰經驗有所欠缺。
“母親，韃子來勢洶洶，看來是憋著一股勁要拿下廬州。”馬祥麟望著城外漫山遍野的清軍營寨，沉聲道。
秦良玉目光如電，掃過清軍的陣型，冷靜分析：“多鐸學乖了，沒有直接蟻附攻城。你看，他們正在構築炮位，挖掘壕溝，這是要長期圍困，並用火炮削弱我們。”
果然，清軍並未急於進攻，而是首先動用數百門大小火炮（包括繳獲明軍的舊式火炮和自造的紅衣大炮），對廬州城牆進行了持續不斷的猛烈轟擊。炮彈呼嘯著砸在城牆上，磚石飛濺，城樓受損，守軍傷亡開始出現。
“命令炮營，測算敵炮位置，用‘弘光四式’進行壓製射擊！專打他們的炮陣和人員密集處！”秦良玉果斷下令。
廬州城頭，數量不多但射程精度遠超清軍的“弘光四式”長重炮發出了怒吼。沉重的炮彈劃破長空，精準地落在清軍炮兵陣地上，頓時人仰炮翻，清軍的炮火為之一窒。
多鐸在遠處觀戰，見狀又驚又怒：“偽明的火炮，果然刁鑽！命令步騎，準備攻城！用楯車，掩護弓箭手和填壕隊上前！”
激烈的攻防戰就此展開。清軍以楯車為掩護，冒著城頭不斷落下的炮火和箭矢，拚命填平護城河，架設雲梯。守軍則在秦良玉和馬祥麟的指揮下，依托加固後的城防工事，用火銃、弓箭、滾木礌石乃至煮沸的金汁，頑強地阻擊著攀城的清軍。城上城下，殺聲震天，屍橫遍野。
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戰鬥最激烈時，清軍一度憑借人數優勢，在數個地段同時登城，與守軍展開了慘烈的白刃戰。馬祥麟親自率領親兵隊四處救火，哪裡危急就衝向哪裡，手中長槍如同毒龍出洞，接連挑殺數名清軍悍卒，穩住了陣腳。
秦良玉則坐鎮中樞，不斷調派預備隊，協調各方，她的鎮定自若，極大地鼓舞了守軍的士氣。
然而，清軍畢竟兵力占優，且多鐸不顧傷亡，持續投入生力軍。連番血戰之下，守軍傷亡逐漸增加，箭矢、火藥用度巨大，局麵開始變得艱難。
“國公爺！東門缺口，韃子又上來了！弟兄們快頂不住了！”一名渾身浴血的校尉踉蹌跑來報告。
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