空母艦也撥給了第四艦隊指揮使用。
由於第五航空母艦戰隊和第五巡洋艦戰隊部預定要參加中途島作戰，井上海軍中將就趕緊行動起來。他的作戰計劃要求5月3日占領圖拉吉，一個星期後，對莫爾茲比港發動主攻。從拉包爾出發的輸送船團將由兩支主要水麵部隊護航，一支是由後藤有公海軍少將指揮的、包括“祥鳳號”航空母艦、四艘重巡洋艦和一艘驅逐艦組成的直接掩擴部隊；另一支是由高木武雄海軍中將指揮的，包括“瑞鶴號”、“翔鶴號”航空母艦、第五巡洋艦戰隊的兩艘重巡洋艦和六艘驅逐艦組成的機動部隊。航空母艦的航空兵作戰由第五航空母艦戰隊司令官原忠一海軍少將指揮。這兩支部隊已經分別在4月30日和5月1日從特魯克出發。
圖拉吉登陸作戰於5月3閂如期順利完成。次日，莫爾茲比港攻略部隊分乘十四艘運輸船，在一艘輕巡洋艦和六艘驅逐艦護航下從拉包爾出發，駛往莫爾茲比港。當天，敵艦載機空襲了圖拉吉，擊沉擊毀了幾艘日本小船。圖拉吉遭到空襲一事，說明附近有一支敵特混艦隊。在所羅門群島以北較遠地方的高木海軍中將的機動部隊，立即急速南下尋敵。
5月6日晨，高木部隊緊靠所羅門群島從南東駛入珊瑚海。
7日拂曉，從航空母艦上起飛的搜索機不久報告說，在日本航空母艦以南大約一百六十海裡的地方發現了有一艘航空母艦的敵特混艦隊。“瑞鶴號”和“翔鶴號”的攻擊部隊共七十八架轟炸機、魚雷機和戰鬥機立即起飛，在飛抵日本飛機報告的地點後，發現這支“特混艦隊”原來是由一艘驅逐艦護航的大型油船。這兩艘艦船(後來判明是“尼奧肖號”油船和“西姆斯號”驅逐艦)受到了猛烈攻擊，驅逐艦被擊沉，油船受重創起火，船員棄船逃命。
攻擊部隊起飛不久，原忠一海軍少將收到後藤部隊搜索機發米的報告說，剛才報告的敵情有誤，敵特混艦隊的位置是在路易西亞德群島南東。但是，已經來不及發動攻擊了，日本部隊喪失了首次打擊敵特混艦隊的寶貴時機。
這一失著使日本部隊付出了很大代價，因為當“瑞鶴號”和“翔鶴號”的飛機忙於攻擊“尼奧肖號”和“西姆斯號”的時候，敵艦載機發現了一個更有價值的目標。從拉包爾全麵指揮這場作戰的井上海軍中將下令莫爾茲比港運輸船團暫時北撤，待到敵航空母艦的威脅消除後。這個船團在後藤部隊掩護下正在執行這個命令。但在7日11點正，將近一百架美國轟炸機和魚雷機發現了後膝部隊，並進行了猛烈攻擊。故機幾乎集中全力攻擊輕型航空母艦“祥鳳號”。“祥鳳號”中彈很多，於11點35分沉沒。
這時，“瑞鶴號”和“翔鶴號”的攻擊部隊準備再次起飛，但時間已近傍晚，原忠一海軍少將感到，派他的全部兵力攻擊敵航空母艦太冒險，因為飛行員要在天黑後返航降落。不過，他仍然急於儘速進攻敵人，因此決定挑選部分受過夜戰訓練的飛行員，組成兵力，進行一次黃昏時刻的進攻。16點30分，由二十七架轟炸機和魚雷機組成的攻擊隊起飛，飛向所估計的敵特混艦隊所在地點，但沒有找到敵航空母艦，而且不巧碰上了敵戰鬥機巡邏部隊，在迎戰中損失了幾架飛機。剩下的飛機在返航途中正好飛過敵航空母艦上空，但由於已經丟棄了炸彈和魚雷，未能進攻。
第二天，5月8日拂曉前，高木部隊再次派水上飛機搜索敵人。8點24分，水上飛機發回無線電報告，在205。方位離日本部隊二百三十五海裡的海麵發現美特混艦隊，其中有兩艘航空母艦和一艘巨艦，可能是戰列艦。“瑞鶴號”和“翔鶴號。的全部攻擊兵力大約七十架轟炸機和魚雷機立刻起飛。11點20分，攻擊隊飛抵目標上空，在敵高射炮火和戰鬥機猛烈抗擊下開始了攻擊。
這次攻擊非常成功，不過不是象返航的飛行員的報告使高木海軍中將和原海軍少將都相信的那樣大的勝利。據返航的飛行員報告說，敵兩艘航空母艦已被擊沉(其中一艘誤報為“薩拉托加號”，實際上是“列克星敦號”，另一艘是“約克城號”)，還有一艘戰列艦或者是巡洋艦被擊傷。實際的結果日本人到很久以後才知道，“列克星敦號”在攻擊中雖沒有被擊沉，但是負傷極電，隻得棄艦，在當天晚一些時候由它的一艘護航驅逐艦用龜雷擊沉，而“約克城號”中了一顆炸彈，雖遭到相當破壞，但未失去戰鬥力。
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