、戴淵、周顗等人，疏遠王導，並在軍事上做出針對性安排（甘卓任梁州刺史，司馬丞鎮湘州）。王敦大為忌恨，於是以殺劉隗為名，起兵“清君側”。王敦攻下石頭（今南京南）後，大敗東晉各路大軍，順利入建康，殺刁、戴、周等人，自任丞相，政由已出。
元帝憂憤而死，明帝立，王敦移鎮姑敦，並自任揚州牧。王敦篡位之心不死，暗中逼明帝征其入朝，明帝隻好下詔征他入朝，“加敦黃鉞、班劍，奏事不名，入朝不趨，劍履上殿。”（活脫一董卓）。此時王敦已病篤，告其繼子王應（本王含子）和心腹錢鳳以後事：上策還兵朝庭，保全門戶；中策擁兵自保，按期貢獻；如果我還活著，可發兵攻建康，此為下策。明帝知王敦病重，下詔數其罪狀；王導也假發王敦死訊，率族人為他舉祭；再加上王含兵敗，王敦病中經不起多重打擊，氣死了。繼子王應也不給他發喪，隻是用草席包起來，塗上蠟，埋在議事廳裡，日夜與屬下飲酒淫樂。這等叛軍當然很快就被打敗了。
王敦此人豪爽、自負、剛愎自用。他評價自已說：“高朗疏率，學通《左氏》。”時人也認可他這一評價。
王敦很小的時候有相者說他“必能食人，亦當為人所食”；年少時有個外號叫“農民”（田舍），成為附馬後鬨了不少笑話（如把廁所裡塞鼻孔的棗也吃了）；一度耽於色，在經人勸說後一天之內儘出婢妾。
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王敦和王導同到富室石崇家喝酒，石崇以美人勸酒，客人不喝則殺美人。不能喝的王導已經喝醉了，王敦麵前美人已經殺掉三個了，他還是一口不喝，並對王導說：“石崇殺自已家的人，關你什麼事！” 石崇家的五星級廁所有美人服侍客人如廁後換新衣，客人怕羞，都在他家憋屎憋尿，王敦則旁若無人，照放照換，識英雄重英雄的美人都說：“此客必能做賊。”
王敦最敬畏的人是王澄（我也不知道為什麼，可能是自卑心理吧）。有人說如果王澄還活著，王敦就不敢起兵東下了。不過早在起兵前十年（渡江之前），王敦就已經殺掉了王澄，看不懂。
晉元帝是琅琊派的首領，與琅琊地區的貴族豪強關係密切。在西晉永嘉戰亂中駐守江南，後來建立了東晉政Ｆ。王敦也是琅琊貴族，先後被東海王和晉元帝派遣擔任揚州刺史，鎮守揚州，他在當地有深厚的政治基礎，是地方實力派人物。在揚州王敦的力量強大，以至於當地百姓說“王馬共天下”，王敦最初有專權的野心，忌憚晉元帝才略，勸說王導另立宗室。王導是個賢良的人，也能審時度勢，比王敦有政治遠見，意識到晉元帝雄厚的威望和影響力，拒絕了王敦的錯誤意見，和晉元帝傾心交往。王導的遠見挽救了王氏，後來王敦叛亂，晉元帝父子卻始終善待王氏。
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