一個最好的時機，日艦隊的4艘航母先後被擊沉。大黃蜂號的俯衝轟炸機再次起飛時，也隻有驅逐艦可以攻擊了。
隨後，大黃蜂號安裝了新式雷達並繼續其訓練。在8月下旬，瓜達卡納
爾島的爭奪戰中，美航母艦隊與日本第五航空戰隊在東所羅門群島對壘，企業號、薩拉托加號先後受傷返港，黃蜂號(WASP)戰沉。隨後的近一個月間，大黃蜂號是可以運行的唯一航母，為支援登陸戰立下了功勳。
1942年10月26日晨，在瓜島附近的聖克魯斯海域，大黃蜂號和剛剛維修完畢的企業號與日航母再次對壘，日方是第五航空戰隊航母翔鶴、瑞鶴號和瑞鳳號。雙方的實力和機會均很接近。但企業號躲避在暴雨下，結果全部日機集中突擊大黃蜂號，而大黃蜂號的護衛戰隊機配置得太近，沒能起到有效的保護。大黃蜂號至少中了兩條魚雷和3顆炸掉，又有一架燃燒的日機撞在艦上。受傷後的大黃蜂號隻能由驅逐艦拖帶以8節的速度前進。下午，大黃蜂號又受到4次日機襲擊，艦體傾斜14度，梅森艦長下令棄艦。17時許，隨日艦隊的鄰近，護衛的驅逐艦麥斯挺號和安德森號向大黃蜂號發射了9條魚雷和400多發炮彈而後撤離，但頑強的大黃蜂號還是拒絕由戰友的炮火結束自己的命運。20時，日戰列艦隊駛近大黃蜂號，後者還不斷發出爆炸聲。日軍見無法拖帶，又向大黃蜂號發射了4條魚雷，大黃蜂號終於在第二天沉沒。在突擊日艦過程中，大黃蜂號的轟炸機重創了翔鶴號和其護衛艦隻。
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大黃蜂號從服役到戰沉隻有1年的時間，她沒有其姊妹艦企業號那麼幸運，在太平洋的黎明即將來臨時消失在海麵上，但她在美國海軍最艱難的時刻表現出了非凡的戰鬥精神，這一點就足以令她驕傲。正象梅森艦長在最後一個離艦時所說的，“新的大黃蜂號上見!”。
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