軍和孫劉聯軍相遇。周瑜的推測成為事實，疫疾已在曹軍中流行，生病的人很多，戰鬥力大受影響。結果兩軍交鋒，曹軍初戰失利。曹操將大軍退到江北的烏林（今湖北洪湖縣東北，長江北岸鄔林磯），上岸安營紮寨，與進逼而來的聯軍隔江對峙。
兩軍僵持的局麵對人孤力單的聯軍不利。周瑜的部將黃蓋建議說，敵眾我寡，不宜在這裡同敵人持久消耗。曹操針對北方軍士不習水戰的缺陷，采用方連戰艦，首尾相接的方式進行補救，這樣就為我們提供了可以用火攻打敗他的機會。周瑜采納了黃蓋的建議。
黃蓋按照與周瑜製定的計策，寫信給曹操表示願意歸降。曹操沒有識破這是詐降計，答應接受黃蓋。黃蓋預先將幾十艘小船內塞滿薪柴，灌上魚膏，外麵用帷幕、旌旗遮掩好。然後，他選擇了一個東南風猛烈的夜晚，率領著船隊向江北衝去。在離北軍二裡的水麵上，黃蓋命令各船同時點火。火猛風烈，船行如箭。由於曹軍以為是投降，沒有防備，結果小船點燃了他們的戰艦。刹時間大火騰空而起，火舌向對岸舔去，很快延及曹軍的營壘。江北頓時陷入一片火海之中。曹軍將士亂作一團，被燒、淹死者難計其數。曹操猝不及防，無心迎敵，索性命人把未被點燃的戰船和不便帶走的軍需付之一炬，帶著殘部向北敗逃走。聯軍在劉備、周瑜的帶領之下，水陸並進，一直追到南郡。曹操不願在荊州久留，遂任命曹仁把守江陵，自己則撤回北方去了。赤壁一戰，曹軍損失嚴重，死亡的人數超過一半。戰死之外，還有大批將士因饑餓、疫疾而命喪黃泉。戰爭的勝利，加強了孫氏政權在江東地區的割據地位，也使劉備避免了覆亡的危險。赤壁一戰，周瑜的英名傳揚天下。
周瑜到達南郡後，以數萬大軍圍攻江陵城。江陵城內糧草充足，加之曹仁防守嚴備，周瑜一直未能取勝。周瑜為分散消耗曹仁的兵力，派甘寧西上攻取夷陵（今湖北宜都）。甘寧一戰得手，曹仁果然分兵，企圖以五六千眾奪回夷陵。周瑜采納呂蒙建議，隻留下少許人繼續圍困江陵，自己親率大軍去救甘寧。周瑜行至中途，發現江陵到夷陵之間有一處險要的必經之道。他便忙派出三百餘人，用砍伐的樹木將險道阻塞。周瑜趕到江陵，當日即與曹仁在城下激戰起來，圍城的曹軍被消滅一半以上。曹仁抵擋不住周瑜的攻勢，又擔心江陵有失，連夜撤往江陵。曹軍行至險道，發覺陷入困境：前麵有樹木攔路，後麵是周瑜窮追不舍。為了逃命，他們隻好丟掉馬匹，越過路障，步行遁逃。這一夜，周瑜截獲曹軍戰馬三百餘匹。
不久，周瑜在長江北岸建起營壘，準備長期圍攻曹仁。此後一年多的時間，兩軍一直在江陵相持。雙方進行過多次較量，彼此各有勝負。每戰，周瑜必身先士卒，跨馬陣。在一次混戰之中，他不幸為流矢射中右臂，受了重傷。曹仁聽說周瑜傷重行動不便，認為有機可乘，立即召集軍隊前來罵陣。周瑜忍著箭傷，掙紮而起，到各營鼓舞士氣。曹仁討不到便宜，隻好退兵。建安十四年（209）十二月，守江陵的曹軍傷亡過重，曹仁被迫放棄南陽。把曹軍趕出荊州後，周瑜以偏將軍領南郡太守的職務鎮守江陵。同年，孫權為表彰周瑜的功勞，特別把下雋等四縣封作他的奉邑。
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荊州益州 巴丘殞命
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