貞觀後期的權勢與日俱增, 為了發展和鞏固自己已有的權勢, 必須能有效地操縱太宗百年以後的皇帝人選。他偏要一個懦弱聽話, 而不是精明能乾的外甥來繼承帝業, 因此, 一開始就看中了稟性懦弱, 無甚作為的李治, 而對於精明能乾, 難以駕馭的李泰他是堅決反對其入選太子的。後來, 唐太宗想立具有文才武略的三子吳王格, 他的反對也就成為必然了。太宗儘管知道李治難以守住天下, 但在無忌己形成的黨羽和權勢麵前, 隻好妥協, 希望通過無忌的忠心輔政來守住大唐基業。臨終之時, 選定無忌為首要顧命大臣, 且對李治說：“無忌, 遂良在, 汝勿優天下。”示意李治登墓後委政二人。太宗駕崩, 李治即位,是為高宗, 高宗為感橄長孫無忌的立儲定策之功, 進封“ 無忌為太尉兼檢核中書令, 知尚書, 門下二省事。”集軍政大權於一身, 權勢鼎盛, 無忌極力立李治, 保權勢的目的得到了實現。高宗立, 委政於長孫無忌? 然而, 長孫無忌卻是一個忌妒心很強的人, 對唐宗室中有才能者尤為忌恨, 耿耿於懷, 裡於死地而後快。
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史載, “ 國初宗室, 唯道宗、孝恭最賢。硒河間王孝恭於貞觀十四年已死, 江夏王道宗, “軍謀武勇,好學下賢, 於群眾之中, 稱一時之傑。”是唐初不可多得的良將。對於這位軍功卓著, 英名蓋世的李唐宗室, 長孫無忌常懷忌恨之心。因此, 他常對道宗不滿, 當他以顧命大臣輔佐高宗時, 道宗已身患疾病, 退居閒職。無忌卻不忘舊怨，於水徽四年（653年）借審理房遺愛謀及案, 誣陷道宗與房遺愛交結, 配流象州, 終於使一代良將含冤死於流放途中。故史書說他“銜不協之素, 致千載之冤” 。
唐太宗的兒子中“ 吳王格, 浪王泰最賢, 皆以才高辨悟, 為長孫無忌嫉。‘ 太宗在位時, 無忌就是因為這二人文武兼備, 才氣過人而極力阻止他的入選太子, 力主立了個懦弱無能的皇帝繼承人。 ’太宗死後, 長孫無忌、褚遂良受遺詔輔政, 高宗則“ 恭己以聽之” , 簡直是一個傀儡。然而, 長孫無忌並沒有忘記賢且有才的李泰和李格, 佐高宗所下的第一個詔令就是不許李泰赴京奔喪礦而對“ 名望素高”而又沒有什麼過錯的吳王格, 雖未阻其奔喪, 但仍“ 深所忌嫉” 。永徽三年（652年）機會終於來了, 房遺愛謀反事發, 長孫無忌負貴審理此案, 借機將吳王李格陷於案中, 定為死罪, “ 海內皆稱其冤” , 身為皇帝的唐高宗哭著為吳王求情, 但終未挽回吳王的性命, 可見長孫無忌的權勢已經淩駕於君權之上了? 在長孫無忌的壓力下, 唐高宗明知無忌借此案排斥異己,卻束手無策, 明知自己的哥哥遭受不白之冤卻無力相救, 身為皇帝哭著向大臣求情己屬可悲, 而最為可悲的是還得親自下詔踢昊王一死。永徽四年二月, 吳王格被賜死? 他臨終之前? 破口大罵長孫無忌, 說他“ 竊弄威權,構害良善, 宗社有靈, 當族滅不久”。
長孫無忌最終被貶殺, 與許敬宗陷害直接相關, 也和皇後廢立有一定的聯係。
永徽五年（654年）, 唐高宗想廢王皇後而立武則天為後, 為取得元老重臣長孫無忌的同意和支持。就和武則天一起帶了一車的金銀、絲綢來到無忌家裡, 灑宴之中, 又封無忌的三個兒子為朝散大夫, 對於這些賞踢, 長孫無忌照收不誤, 然而, 當高宗談到王皇後無子間題, 無忌卻顧左右而言他, 從不正麵回答, 弄得高宗和武則天非常不快。武則天後來又讓母親幾次去無忌家裡說情, 無忌始終不肯點頭。這時候, 身為禮部尚書的許敬宗卻自不量力, 也去勸說長孫無忌, 無忌毫不客氣“ 厲色折之。”許敬宗當時不敢作聲, 但卻懷恨在心。武則天被冊封為皇後以後, 對無忌接受重賜而不幫助自己深為不滿, 就讓許敬宗伺機加以陷害。
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