洛陽人· 祖先為北魏鮮卑貴族, 入居中原後改漢姓長孫, 其祖宗七飛在北魏、西魏、周、隋四朝居要職。其父長孫成官居隋右曉衛將軍。長孫辰死時, 無忌與其妹皆年幼, 被異母兄安業趕到他舅舅高士旅家居住, 商士廉將無忌的妹妹嫁給李世民。後李世民父子晉陽起兵, 進占長安, 長孫無忌投到李世民庵下, 開始了他的政治生涯。長孫無忌和李世民年齡相仿, 談話非常投機, 被李世民引為心腹。史稱無忌為“ 佐命元助呻。他直得如此聲譽, 並不是他對店朝的建立和統一有什麼卓越的貢獻, 而是他在李世民爭奪皇位的鬥爭中出謀劃策, 立下了大功。
李淵建唐之後, 立長子建成為天子, 次子世民為秦王, 四子元吉為齊王。太子建成經常在長安輔佐李淵處理軍國大事, 秦王世民則領兵出征, 不斷平定側據勢力, 軍功顯著, 成望甚高, 總想繼承皇位。但建成是長子,又立為太子, 按照傳統的宗法側度, 是皇布的當然繼承者。當他看到世民成勢日高, 且窺視太子之位, 心裡自不安寧, 力圖例弱秦王世民的勢力來保住自己太子的地位。這樣, 兄弟之間爭奪皇位繼承權的鬥爭不斷地升級, 且越演越烈。長孫無忌作為秦王李世民的內兄和心腹, 在這場角逐中始終站在李世民一邊。他第一個進言要李世民趁早除掉太子李建成和齊王李元吉, 以掃清通向皇帝寶座的道路。李建成為保自己的太子地位, 將秦王舊將調離秦王府, 又將秦王心腹房玄讚、杜如晦逐出秦王府。到武德九年（625年）六月, “世民心腹唯長孫無忌尚在府中呻, 長孫無忌看到形勢越來越不利於李世民, 就和高士廉、侯君集、尉遲敬德商議, “ 日夜勸世民誅建成、元吉”。恰在這時, 突厥入俊, 李建成推薦齊王元吉領兵出征, 欲借機調走秦王府全部精銳。秦王府上下深為不安。太子身邊的官員王旺又來告密, 說太子和齊王已計議好, 準備在齊王出征時, 借錢行之機殺秦王於昆明池? 長孫無忌以此為借口, 力“勸世民先事圖之”李世民就讓長孫無忌請房玄齡、杜如晦至府中, 議定方案, 於六月四日早展在玄武門發難, 殺掉了太子建成和齊王元吉, 通李淵立自己為太子, 掌管朝政, 兩個月後, 李淵退位, 李世民登上了皇帝寶座, 是為唐太宗。
李世民做了皇帝, 對長孫無忌特別信任, 恩寵有加, 認為“ 我有天下, 多是此人力” 。武德九年十月, 唐太宗李世民為表彰玄武門之變的助臣武將, 進行了分封。長孫無忌以功第一封為齊國公, 食實封地 1300戶。貞觀元年（627年）又封長孫無忌為尚書右仆射（宰相）, 成為唐太宗最信任的大臣。貞觀七年, 太宗拜他為司空。貞觀十七年（643年） , 唐太宗令圖書功臣於淩煙閣, 長孫無忌位於二十四功臣之首。從太宗貞觀到高宗顯慶長達三十多年的時間裡, 他一直是一個舉足輕重的人物。
貞觀後期, 唐太宗鑒於自己身體欠佳, 越來越寵信長孫無忌, 長孫無忌的權勢也越來越大, 其地位愈顯重要, 這在太子定立這一事件中得到了充分的顯示。
唐太宗有14個兒子, 長孫無忌的妹妹長孫皇後所生有三個, 長子承乾、四子泰、九子治。太宗即位後, 立承乾為太子。太子長大後很不成器。“ 好聲色, 慢遊無度” , 而被封萬魏王的李泰則“有當時美譽”。太宗非常喜受, 恩寵有加? 曾特許他召集文人學士修《括地誌》, 並一度想廢承乾立泰為太子。隻是找不到合適的理由。貞觀十七年, 太子承乾謀反事發, 被廢為庶人。太宗曾當麵許諾立泰為太子。當時朝廷大臣中岑文本、劉泊等亦勸立魏王泰。然而, 長孫無忌卻不喜歡這個才氣橫滋, 並有自己一班府寮的外甥來繼承皇位。因此, 力主立生性文弱, 剛滿十五歲的晉王李治為太子。太宗認為晉王李治稟性懦弱, 不能繼承皇位。長孫無忌卻堅持自己的主張, “ 固請立晉王治”使太宗陷於矛盾之中。有一次, 唐太宗對大臣們透露了欲立魏王泰為太子的想法, 和長孫無忌關係最好的褚遂良馬上表示反對, 並用話相徽, “ 陛下立魏王, 願先措裡晉王, 始得安全”氣褚遂良的話, 事實上是迎合長孫無忌的心思, 而其他大臣雖然也有主張立精明強乾的魏王泰者, 但傲於長孫無忌的威勢以及太宗與長孫無忌的關係, 隻有麵麵相觀, 城口不言。看到這種局麵, 太宗不禁淚流滿麵, 起身回宮了。
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