。宛王城中沒有水井，都要汲取城外流進城內的流水，漢朝軍隊就派遣水工改變城外的水道，使城內無水可用。漢朝還增派了十八萬甲兵，戍守酒泉、張掖以北，並設置居延、休屠兩個縣以護衛酒泉。漢朝還調發全國七種犯罪之人，載運乾糧供應貳師將軍。轉運物資的人員絡繹不絕，直到敦煌。又任命兩位熟悉馬匹的人做執驅校尉，準備攻破大宛後選取它的良馬。
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於是，貳師將軍後來又一次出征，所率兵士很多，所到小國沒有不迎接的，都拿出食物供應漢朝軍隊。他們到達侖頭國，侖頭國不肯投降，攻打了幾天，血洗全國。由侖頭往西去，平安地到達王城，漢軍到達的有三萬人。宛軍迎擊漢軍，漢軍射箭打敗了宛軍。宛軍退入城中，依靠城牆守衛。貳師將軍的大兵要攻打鬱成，害怕滯留不進而讓大宛越發做出詭詐之事，就先攻大宛城，斷絕它的水源，改變水道，則大宛已深感憂愁困危。漢軍包圍大宛城，攻打四十多天，外城被攻壞，俘虜了大宛貴人中的勇將煎靡。大宛人非常恐懼，都跑進城中。大宛高級官員們相互商議說：“漢朝之所以攻打大宛，是大宛王毋寡藏匿良馬而又殺了漢朝使者。如今，要是殺死宛王毋寡而且獻出良馬，漢朝軍隊大概會解圍而去。若是不解圍而去，再拚力戰鬥而死，也不晚。”大宛高官們都認為此話正確，便共同殺死宛王毋寡，派遣貴人拿著毋寡的人頭去見貳師將軍，與他相約道：“漢軍不要進攻我們，我們把良馬全部交出，任憑你們挑選，並供應漢軍飲食。如果你們不接受我們的要求，我們就把良馬全殺死，而康居的援兵也將到來。如果他們的軍隊趕到了，我們的軍隊在城裡，康居的軍隊在城外，同漢兵作戰。希望漢軍仔細考慮，何去何從？”這時，康居的偵察兵在窺探漢軍的情況，因為漢軍還強大，不敢進攻。貳師將軍李廣利和趙始成、李哆等商議道：“聽說大宛城裡最近找來了漢人，這人熟悉打井技術，而且城中糧食還挺多。我們來這裡的目的就是要殺罪魁禍首毋寡。毋寡的人頭已到手，卻又不答應人家的解圍撤兵的要求，那麼他們就會堅決固守，而康居軍隊窺視漢軍疲憊時再來救助大宛，那時必定打敗漢軍。”軍官們都認為說得對，便答應了大宛的要求。大宛才獻出他們的良馬，讓漢軍自己選擇，而且拿出許多糧食供給漢軍。漢軍選取了他們的幾十匹良馬，以及中等以下的公馬與母馬三千多匹，又立了大宛貴人中從前對待漢使很好的名叫昧蔡的為大宛王，同他們訂立盟約而撤兵。漢軍始終沒有進入大宛城內，就撤軍回到漢朝。
最初，貳師將軍從敦煌以西啟程，以為人多，所經過的國家無力供給糧食，就把軍隊分成幾支，從南和北兩路前進。校尉王申生、原鴻臚壺充國等率領一千餘人，從另一條路到達鬱成。鬱成人堅持守城，不肯向漢軍供應糧食。王申生離開大軍二百裡，認為有所依仗而輕視鬱成，向鬱成求索糧食。鬱成不肯給，並窺探漢軍，知道王申生的軍隊逐日減少，就在某個早晨用三千人攻打王申生的軍隊，殺死了王申生等，軍隊被摧毀，隻有幾個人逃脫，跑回貳師將軍那裡。貳師將軍命令搜粟都尉上官桀前去攻打鬱成。鬱成王逃到康居，上官桀追到康居。康居聽說漢軍已攻下大宛，就把鬱成王獻給了上官桀，上官桀就命令四個騎兵捆縛鬱成王並押解到貳師將軍那裡。四個騎兵互相商議說：“鬱成王是漢朝所恨的人，如今若是活著送去，突然發生意外就是大事。”想殺他，又沒人敢先動手。上邽人騎士趙弟年齡最小，拔出寶劍砍去，殺了鬱成王，帶上他的人頭。趙弟和上官桀等追上了貳師將軍李廣利。
最初，貳師將軍後一次出兵，天子派使者告訴烏孫，要求他們多派兵與漢軍聯合攻打大宛。烏孫出動兩千騎兵前往大宛，但采取騎牆態度，觀望不前。貳師將軍勝利東歸，所路過的各個小國聽說大宛已被打敗，都派他們的子弟隨漢軍前往漢朝進貢，拜見天子，順便留在漢朝作人質。貳師將軍攻打大宛，軍正趙始成奮力戰鬥，功勞最大；上官桀勇敢地率兵深入，李哆能夠出謀劃策，使軍隊回到玉門關的有一萬多人，軍馬一千多匹。貳師將軍後一次出兵，軍隊並非缺乏食物，戰死者也不能算多，而他手下將吏們貪汙，大多不愛士卒，侵奪糧餉，因此死人很多。天子因為他們是遠行萬裡討伐大宛，不記他們的過失，而封李廣利為海西侯。又封親手殺鬱成王的騎士趙弟為新畤侯，軍正趙始成為光祿大夫，上官桀為少府，李哆為上黨太守。軍官中被升為九卿的有三人，升任諸侯國相、郡守、二千石一級官員的共有一百多人，升為千石一級以下的官員有一千多人。自願參軍者所得到的軍職超過了他們的願望，因被罰罪而參軍的人都免罪而不計功勞。對士卒的賞賜價值四萬金。兩次討伐大宛，總共四年時間才得以結束軍事行動。
漢朝討伐大宛以後，立昧蔡為大宛王之後就撤離了。過了一年多，大宛高級官員認為昧蔡善於阿諛，使大宛遭到殺戮，於是他們相互謀劃殺了昧蔡，立毋寡的兄弟名叫蟬封的當了大宛國王，而派遣他的兒子到漢朝做人質。漢朝也派使者向大宛贈送禮物加以安撫。
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