張二人探知消息，初更時分，各懷利刀密入帳中，就把張飛給殺了。當夜，拿著張飛的首級，逃到東吳去了。
消息傳到劉備這兒，關羽之死的悲痛和怒火還未消解，張飛又間接死於東吳之手，劉備更是火上澆油，決定大舉伐吳，為關羽和張飛報仇。魏文帝曹丕見到孫劉聯盟內部分化瓦解，很高興，乘機煽風點火，多方挑撥以加劇吳蜀之間的矛盾，好坐收漁人之利。蜀漢方麵諸葛亮、趙雲等絕大多數大臣都看到了大舉攻吳對蜀不利，再三規諫劉備不要出兵。但是，正在氣頭上的劉備根本聽不進這些意見。而孫權方麵，在奪得荊州之後，為了鞏固既得利益，也不願再讓吳蜀惡化，兩次遣使主動向劉備求和，但均為氣頭上的劉備斷然拒絕。東吳南郡太守諸葛謹（諸葛亮之兄）也曾給劉備寫信，向他陳說利害，希望劉備停止攻吳行動。劉備同樣置之不理。公元221年7月，劉備親率蜀漢軍隊70多萬人，對吳國發動了大規模的戰爭，這便是三國時期三大戰役之中的最後一場——夷陵之戰。
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當時，吳蜀兩國的國界已西移到巫山附近，長江三峽成為兩國之間的主要通道。劉備先是派遣將軍吳班、馮習率領4萬多人為先頭部隊，奪取峽口，攻入吳境，自己則率領大部隊從水陸兩路浩浩蕩蕩伐吳。麵對蜀國氣勢洶洶的進攻，孫權派遣儒將陸遜為大都督，統率朱然、潘璋、韓當、徐盛、孫桓等部共5萬人開赴前線，抵禦蜀軍；同時又遣使向曹丕稱臣修好，以避免兩線作戰。陸遜通過對雙方兵力、士氣以及地形諸條件的分析，認為劉備兵勢強大，銳氣正盛，吳軍應暫時避開蜀軍的鋒芒，再伺機破敵，耐心說服了吳軍諸將放棄立即決戰的要求。果斷地實施戰略退卻，一直後撤到夷道（今湖北宜都）、猇亭（今湖北宜都北古老背）一線，轉入防禦。同時集中兵力，準備相機決戰。這樣，吳軍完全退出了高山峻嶺地帶，把兵力難以展開的數百裡長的山地留給了蜀軍。
次年正月，蜀漢吳班、陳式的水軍進入夷陵地區，屯兵長江兩岸。二月，劉備親率主力從秭歸進抵猇亭，建立了大本營。這時，因為吳國軍隊的阻撓，蜀軍無法再繼續前進，同時因為吳軍堅守不出，蜀軍無可奈何。如此大規模的軍隊遠道而來，後勤保障很是吃力，焦急的劉備希望能儘快與吳軍決戰，於是每天派人到陣前辱罵陸遜及孫權，試圖激怒吳軍出來應戰，但陸遜始終不予理睬。這樣幾個月後，蜀軍的銳氣全失。進入六月後，江南地區進入酷暑時節，蜀軍將士不勝其苦。無奈之下，劉備讓水軍舍舟轉移登岸，並把軍營紮在涼爽的深山密林之中，準備等天氣涼爽再發動進攻。這時的陸遜看蜀軍士氣低落，開始進入戰略反攻。尤其看到蜀軍營壘全由木柵所築成，接連而成綿延之勢，周圍全是樹林和茅草，極宜火攻。於是，陸遜命令吳軍士卒各持茅草一把，乘夜從不同地段偷襲蜀軍營寨，順著風勢防火。火借風勢，短時間內燒成一片，蜀軍大亂。陸遜趁勢發動攻擊，蜀軍倉皇西退，一路上又遭到吳軍的追擊和埋伏，潰不成軍，死傷和逃散者不計其數，車、船和其他軍用物資喪失殆儘。劉備乘夜突圍逃遁，行至石門山（今湖北巴東東北），被吳將孫桓部追逼，幾乎被擒。後依賴驛站人員焚燒潰兵所棄的裝備堵塞山道，才得以擺脫追兵，逃入白帝城（今重慶奉節東）。次年四月，劉備惱羞於夷陵慘敗，一病不起，將劉禪和蜀國托付給諸葛亮後死去。
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