年12月18日，毛澤東率驅張代表團第二次來京，有時候就住在楊家，公開了他與楊開慧的親密關係。
1920年初，楊昌濟去世後，楊開慧扶柩南下，將父親歸葬長沙板倉。不久便從板倉來到長沙城，在李淑一父親的幫助下，進了福湘女中。1920年7月，毛澤東領導驅張運動從北京返回湖南後，身穿薄薄的舊長衫，邁著輕快的步伐到福湘女校，在選修班的教室旁邊，找到了楊開慧。回湘後的重逢使兩人格外高興。毛澤東邀請楊開慧去省學聯幫他工作，楊開慧一口答應。這年冬天，兩人便同居結婚，寒假相約到板倉過春節，不做嫁妝，不坐花轎，不舉行婚禮，用他們倆人的話說，就是“不作俗人之舉”。
婚後，楊開慧繼續在校學習。每逢假日，便從學校出來與毛澤東住在一起。1921年秋，在中共湘區委員會成立後不久，楊開慧加入了中國共產黨。為了掩護毛澤東的活動，她接來母親，一起住在中共湘區委員會機關所在地——清水塘，自己則擔任湘區黨委的機要和交通聯絡工作。
1921年8月，毛澤東曾利用“船山學社”的社址創辦了湖南自修大學。楊開慧參加了該校的籌建工作，並利用自己擔任了學聯乾事的身份，籌集經費。自修大學為早期共產黨起到了培養乾部的作用。何叔衡、毛澤民、羅學瓚、夏明翰等人，當年都曾在這裡學習和工作過。
1922年，毛澤東又創辦了湖南青年圖書館，楊開慧擔任該館的負責人，主持館內一切事務。當時圖書館內還設有秘密閱覽室，藏有《新青年》、《先驅》、《赤光》等進步書刊，吸引了不少年輕人。
1922年10月，楊開慧生下了她和毛澤東的第一個兒子，取名毛岸英。
1923年4月，湖南軍閥趙恒惕下令通緝毛澤東，毛澤東被迫離開長沙赴上海，後又到廣州參加中國共產黨第三次全國代表大會和中國國民黨第一次全國代表大會，先後當選為中共中央委員和國民中央執行委員會候補委員，在國民黨中央上海執行部工作。婚後的第一次別離，平添了毛澤東的許多離愁別緒，他寫下了那首著名的《賀新郎》的詞：
揮手從茲去。更那堪淒然相向，苦情重訴。眼角眉梢都似恨，熱淚欲零還住。知誤會前番書語。過眼滔滔雲共霧，算人間知己吾和汝。人有病，天知否？
今朝霞重東門路，照橫塘半天殘月，淒清如許。汽笛一聲腸已斷，從此天涯孤旅。憑割斷愁思恨縷。要似昆侖崩絕壁，又恰像台風掃寰宇。重比翼，和雲翥。
在這首詞裡，毛澤東截取了他和楊開慧愛情生活的一個斷麵——臨別道情，將寫景與抒情相結合，情真意切，扣人心扉。詞分上、下闋。詞的下半闋最後三句，使人得見一對年輕的戀人從此就要天南地北地分離，他們的心被痛苦所煎熬。但不管現在的離別帶來多少愁和恨，為了事業的需要，必須忍痛割舍，等待將來重聚時，再像比翼齊飛的鳥兒一樣，高飛雲霄。把“昆侖崩絕壁’、“台風掃寰宇”這種自然界的巨大力量，用來比擬鬥爭風暴，更加重了割斷個人“愁思恨縷”，獻身人類解放事業的豪情壯誌，表現出非凡的氣勢。
1924年夏，楊開慧和母親一起，帶著毛岸英和剛剛出生不久的毛岸青，來到上海。毛澤東到碼頭上等候，結束了夢牽魂繞的兩地生活，得以“重比翼，和雲翥”。
1924年底，毛澤東因與陳獨秀意見相左，加之身體不好，回韶山養病。楊開慧也第一次來到韶山衝，協助毛澤東辦農民夜校，搞調查，並創建了中共韶山支部。不久趙恒惕再次通緝捉拿毛澤東。脫險後，全家先後到了廣州，住在東山廟前西街38號，楊開慧繼續擔任聯絡工作，與周恩來、鄧中夏、惲代英、林伯渠、李富春等人過從甚密。北伐開始後，楊開慧回到長沙，住在望麓園，協助毛澤東做了大量的調查和資料整理工作，後來毛澤東寫了《湖南農民運動考察報告》，其中也凝結了楊開慧的心血。
1927年2月，毛澤東一家先後到達武昌，住在都府堤41號，不久楊開慧又生下了她的第三個兒子——毛岸龍。
4月27日至5月6日，中共五大就在武昌召開。由於與陳獨秀的意見繼續相左，毛澤東又一次“賦閒”。楊開慧陪同默默無語的丈夫登上了黃鶴樓。看萬裡長江，煙波浩渺，毛澤東用厚重的詩篇，表達了兩人此時此刻的心境：
茫茫九派流中國，沉沉一線穿南北。
煙雨莽蒼花，龜蛇鎖大江。
黃鶴知何去？剩有遊人處。
把酒酹滔滔，心潮逐浪高！
1927年大革命失敗後，楊開慧和毛澤東一起由武昌回到長沙，住在北門外沈家大屋旁的北角門樓。毛澤東組織秋收起義時，楊開慧帶著孩子回到板倉老家。不料這次分手竟成了兩人的永訣。
秋收起義後，毛澤東把隊伍拉到了井岡山。他用暗語給楊開慧寫了一封信，說他出門後，開始生意不好，虧了本，現在生意好了，興旺起來了。這封信經過不少周折，直到1928年初，才輾轉到了楊開慧手中。她翻箱倒櫃，找出一本地圖，終於找到了井岡山所在地的方向，也更增加了牽腸掛肚的思念。她連夜給毛澤東寫回信，講述了離別後的無限情思，也彙報了板倉地區的鬥爭形勢，一直寫到天明。她把已經存下的鹽巴、藥品放進幾個竹筒裡，並把要送去的文件和這封信，一並交給地下交通員。
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。骨肌入寒濃，風）朔（溯起陰天
。伏起突波平，人行遠茲念
？備否是衣寒？痊否已疾足
？苦淒亦否是，護愛）誰（眠孤
。）語人（無問欲，通可不信書
。人茲見去飛，翮飛雙無恨
。時已無悵惘，見得不人茲
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