第2節
磺胺類藥物和甲氧苄啶
磺胺類藥物（sulfonamides）是20世紀30年代人工合成的最早用於防治全身性細菌性感染的一類藥物。雖然大部分臨床應用已被各種高效、低毒的抗生素及氟喹諾酮類藥物所取代，但由於磺胺類藥物對流腦、鼠疫、泌尿道感染等疾病具有療效顯著、使用方便、性質穩定、價格低廉，尤其是20世紀70年代發現與甲氧苄啶合用，可使其療效明顯增強，抗菌範圍擴大，故在對輕、中度感染及特殊的尿路感染及寄生蟲病的治療上磺胺類藥物仍占有一定地位。
【分類】
依據磺胺類藥物腸道內吸收的難易及應用不同，可分為3類。
1. 腸道易吸收類 口服易吸收，按t1/2長短又可分為短效、中效、長效3類（表7-37-2），長效類磺胺藥因血濃度低，抗菌作用弱，易出現變態反應，已極少應用。
表7-37-2 常用腸道易吸收類磺胺類藥物的分類及藥代動力學特性
2. 腸道難吸收類 口服吸收少，如柳氮磺吡啶（sulfasalazine, SASP）。
3. 外用類 如磺胺米隆（mafenide sulfamylon, SML）、磺胺嘧啶銀（sulfadiazine silver, SD-Ag）、磺胺醋酰鈉（sulfacetamide sodium, SA-Na）。
【藥代動力學】
1. 腸道易吸收類 藥物吸收後，分布於全身組織和體液，以肝、腎濃度較高，部分與血漿蛋白結合，結合率低者如SD易通過血-腦屏障。藥物主要經肝乙酰化代謝而滅活，乙酰化物在尿中溶解度較小，尤其在酸性尿中易析出結晶而損害腎臟。
2. 腸道難吸收類 藥物主要經糞便排出，SPSA在腸內釋出磺胺吡啶和5-氨基水楊酸，前者有抗菌作用，後者有抗炎作用，可用於免疫性疾病治療。
【抗菌作用】
磺胺類藥物是廣譜抑菌劑，對多種革蘭陽性菌和陰性菌有抑製作用。其中較敏感的有溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫杆菌和流感嗜血杆菌；其次是大腸埃希菌、變形杆菌、痢疾誌賀菌、肺炎杆菌和葡萄球菌等。對其他病原微生物如沙眼衣原體、放線菌、瘧原蟲等也有抑製作用，對病毒、支原體、螺旋體、立克次體無效。此外，SMZ對傷寒沙門菌，SML和SD-Ag對銅綠假單胞菌有抑製作用。
磺胺類藥物通過乾擾細菌的葉酸代謝而抑製細菌的生長（圖7-37-1）。許多細菌不能利用環境中葉酸，必須依賴自身二氫葉酸合成酶催化二氫蝶啶和對氨苯甲酸（PABA）合成二氫葉酸，再經二氫葉酸還原酶轉變為四氫葉酸，進一步形成活化型四氫葉酸，後者作為一碳單位傳遞體參與核酸合成。磺胺類藥物與PABA化學結構相似，能與PABA競爭二氫葉酸合成酶，使二氫葉酸合成受阻，進而抑製了細菌核酸的合成，產生抑菌作用。人體可直接利用食物中的葉酸，故不受磺胺類藥物的影響。膿液和壞死組織中含有大量PABA，能減弱磺胺類藥物的抑菌作用。局麻藥普魯卡因在體內水解生成PABA，也可降低磺胺類藥物的療效。
圖7-37-1 磺胺類藥物和甲氧苄啶抗菌作用機製示意圖
【耐藥性】
細菌對磺胺類藥物易產生耐藥性。用藥不規則、劑量不足時更易產生。其原因可能是：細菌二氫葉酸合成酶結構發生改變，與酶的親和力降低；細菌改變代謝途徑，直接利用環境中葉酸；菌體內天然底物PABA增多。各種磺胺類藥物間有交叉耐藥性，與甲氧苄啶合用可延緩耐藥性的產生。
【臨床應用】
1. 全身感染 如泌尿係統感染、流行性腦脊髓膜炎、呼吸係統感染等。泌尿係統感染宜選用尿藥濃度較高的SIZ、SMZ，或SMZ和TMP的複方製劑；流行性腦脊髓膜炎應首選SD；其他可選用SMZ的複方製劑或配合其他藥物治療。
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2. 腸道感染 SMZ和TMP的複方製劑用於治療細菌性痢疾，SASP用於治療潰瘍性結腸炎。
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