隨後，王敦又率軍平定了杜弢領導的流民起義。
杜弢是益州流民首領，因不堪東晉官吏的壓迫，在湘州發動起義，隊伍迅速發展到數萬人，先後攻占長沙、武昌等重鎮，威脅建康安全。
王敦任命陶侃為前鋒都督，自己坐鎮後方指揮，采取“圍點打援、逐步蠶食”的戰術，曆經數年苦戰，最終徹底鎮壓了起義，穩定了湘州、荊州的局勢。
通過這一係列軍事行動，王敦不僅平定了江南的叛亂，更將東晉的疆域擴展到荊、江、揚、湘、交、廣六州，建立起以長江為防線的軍事屏障，為東晉政權的穩固奠定了堅實的軍事基礎。
與此同時，他的個人威望也達到了頂峰，成為東晉朝廷中無人能及的軍事強人。
隨著軍事功勳的積累與地盤的擴大，王敦的權勢日益膨脹，逐漸超出了晉元帝司馬睿的掌控範圍。
他在荊州、江州等地自行任免官吏，征收賦稅，形成了獨立於朝廷的地方割據勢力；他大肆安插親信與琅琊王氏子弟擔任要職，朝堂之上，王氏子弟遍布，形成了“王氏子弟皆列卿相”的局麵；甚至連東晉的禁軍，都有他的親信滲透，司馬睿的一舉一動都在他的監視之下。
晉元帝司馬睿雖為皇帝，卻形同傀儡，對王敦的專權日益不滿。
他深知，若任由王敦勢力發展，東晉政權終將被琅琊王氏取代。
於是，司馬睿暗中扶持劉隗、刁協等寒門出身的大臣，試圖通過他們削弱王氏勢力：任命劉隗為鎮北將軍，率軍駐守淮陰，以防備王敦；任命刁協為尚書令，執掌中樞政務，推行抑製門閥的政策；同時，司馬睿還試圖收回王敦的兵權，限製其任免官吏的權力。
司馬睿的這些舉措，徹底激化了他與王敦之間的矛盾。
王敦自恃擁立之功與軍事優勢，對司馬睿的“削權”行為極為不滿，多次上書朝廷，指責劉隗、刁協“讒佞惑主，擅作威福”，要求罷免二人。
但司馬睿不為所動，反而進一步加強對王敦的防範。
雙方的矛盾從暗中角力逐漸走向公開對立，一場大規模的軍事衝突已不可避免。
東晉永昌元年（322年）正月，王敦以“清君側”為名，在武昌起兵，率領水陸大軍順江而下，直指建康，發動了第一次叛亂。
他在檄文中曆數劉隗、刁協的罪狀，聲稱“隗首亂階，協同惡相濟，禍加宗室，毒流士庶”，表示此次起兵的目的是“誅隗翦協，以清王室”，並非針對晉元帝司馬睿。
王敦的叛亂，得到了部分門閥士族的暗中支持。
由於司馬睿重用劉隗、刁協等寒門大臣，推行抑製門閥的政策，觸動了許多士族的利益，他們雖不公開支持王敦叛亂，卻采取了觀望態度，不願為朝廷效力。
而王敦麾下的軍隊，經過多年的訓練與征戰，戰鬥力極強，加之他早有準備，糧草充足，因此叛軍進展神速，很快便攻占了蕪湖、姑孰等重鎮，兵臨建康城下。
麵對王敦的叛軍，晉元帝司馬睿倉促應戰，任命劉隗、刁協率軍防守建康，同時征召各地將領率軍勤王。
但此時的東晉朝廷，軍隊戰鬥力薄弱，且缺乏統一指揮，各地將領要麼畏懼王敦的軍威，要麼持觀望態度，勤王軍隊遲遲未能集結。
獲取最新章節更新，請訪問𝑜𝑜𝑝.𝑡𝑤
劉隗、刁協雖忠心耿耿，卻缺乏軍事才能，加之麾下士兵多為臨時征召，軍心渙散，與叛軍一觸即潰。
叛軍攻破建康外城後，王敦放縱士兵劫掠，城內火光衝天，百姓流離失所，一片狼藉。
晉元帝司馬睿見大勢已去，無奈之下，派人向王敦求和，表示願意罷免劉隗、刁協，滿足其要求。
但王敦並不罷休，繼續率軍猛攻內城。劉隗、刁協見建康難保，倉皇出逃：刁協在逃亡途中被隨從所殺，首級被獻給王敦；劉隗則曆經艱險，投奔了北方的後趙政權，最終客死他鄉。
王敦進入建康後，並未直接廢黜晉元帝司馬睿，而是以勝利者的姿態掌控了朝政。
。點頂到達勢權，權特的”名不拜讚，趨不朝入，殿上履劍“有享，公郡昌武封，事書尚錄、事軍諸外中督都、相丞任自敦王；樞中掌執，事書尚錄，傅太位進導王：位崗鍵關廷朝至插安力勢信親及氏王琊琅將，官百免任他，後隨；力勢對反的中廷朝除清以，人等淵戴、顗周臣大信親的睿馬司了殺誅先首他
。空架被全完睿馬司帝元晉，王政攝為實，相丞為名，敦王的時此
。令命其抗違敢人無下上堂朝，意之己一憑全奪予殺生，行專斷獨中廷朝在他
。起不病一便快很，懣憤與辱屈的落旁權大之加，瘁交力心，役一此經睿馬司
。帝明晉為是，位即紹馬司子太，死而憤憂睿馬司帝元晉，月一十閏）年223（年元昌永
。機時的擊反待等，量力蓄積，力勢的敦王對反絡聯極積卻他，裡地暗；心惕警其痹麻以，爵晉官加斷不，加有順恭敦王對上麵表此因，衡抗敦王與力無，豐未翼羽己自知深，後位即帝明晉
。患隱了下埋敗失的後日他為這，動行取采即立未並此因，懼為足不帝明晉為認之加，病多老年已他時此但，圖意的帝明晉到覺察雖敦王
。下愈況每體身，重加益日情病的敦王，）年423（年二寧太晉東
。係維以難將勢權的氏王琊琅，位皇取奪前生趁不若，多無日時己自知深他
。朝王氏王立建，權政晉東翻推底徹，亂叛兵起次再定決敦王，是於
。兵起同共定約，力勢強豪分部的東江了絡聯還他，時同；康建攻進軍率，領將為信親等充沈、鳳錢命任；軍叛領統，帥元為應王子侄命任：署部的密周了行進敦王，功成亂叛保確了為
。帝明晉製控，康建占攻速迅們他求要，略方戰作囑叮複反人等鳳錢、應王對他，前兵起在此因，隊軍揮指自親法無己自知深敦王
鑒郗、導王了絡聯中暗在他，備準有早帝明晉，麵方一：同相不大時亂叛次一第與已勢局的時此，而然
