呂嘉在搗亂，我希望能帶領三百名勇士，一定把呂嘉的腦袋砍下來帶回來。”於是漢武帝派韓千秋和王太後的弟弟樛樂率領兩千人前往南越，進入了南越境內。呂嘉等人於是就反叛了，在南越國內下令說：“南越王年輕。王太後是中原人，又和漢朝使者有不正當關係，一心想讓南越歸屬漢朝，還把先王的寶器都拿去獻給天子來討好；她還帶很多人去長安，到了長安後，就會把這些人賣為奴仆；她隻顧自己一時的利益，根本沒有為趙氏的江山社稷、為子孫萬代考慮的想法。”呂嘉就和他弟弟率領士兵攻打並殺死了南越王、王太後以及漢朝使者，派人告知蒼梧秦王和南越的各個郡縣，立明王的長子、南越王和越族妻子所生的術陽侯趙建德為南越王。韓千秋的軍隊進入南越後，攻破了幾個小城邑。之後南越人打開直道給他們提供食物，在距離番禺還有四十裡的時候，南越國出兵攻打韓千秋等人，把他們全部消滅了；南越人用木匣裝著漢朝使者的符節放在邊境上，還說了些花言巧語假意謝罪，同時派兵守住了要害之處。
春天三月壬午日，漢武帝聽說南越反叛，說：“韓千秋雖然沒有成功，但他是軍隊中最勇敢的先鋒，封他的兒子韓延年為成安侯；樛樂的姐姐是王太後，首先願意歸屬漢朝，封樛樂的兒子樛廣德為龍亢侯。”
夏天四月，漢武帝大赦天下。
丁醜日是這個月的最後一天，發生了日食。
秋天，漢武帝派遣伏波將軍路博德從桂陽出發，順湟水而下；樓船將軍楊仆從豫章出發，順湞水而下；歸義越侯嚴擔任戈船將軍，從零陵出發，順離水而下；甲擔任下瀨將軍，前往蒼梧；他們都率領著有罪的人，長江、淮河一帶征調的樓船水師有十萬人。南越的馳義侯遺另外率領巴、蜀兩地的有罪之人，征調夜郎的軍隊，順牂柯江而下，各路軍隊約定在番禺會師。
齊國的丞相卜式上書，表示願意和兒子以及齊國熟悉水戰的人一起去為攻打南越而效力。漢武帝下詔褒獎卜式，賜給他關內侯的爵位，六十斤黃金，十頃田地，並向天下公布這件事；但天下人都沒有響應。當時列侯有上百個，卻都不想請求從軍去攻打南越。正好九月要舉行嘗酎儀式，祭祀宗廟，列侯們按照規定要獻上黃金助祭。少府檢查黃金時，發現有些列侯所獻黃金分量不足或者成色不好，漢武帝下令以對宗廟不敬的罪名彈劾他們，被剝奪爵位的有一百零六人。辛巳日，丞相趙周因為知道列侯所獻酎金分量不足卻不檢舉，被關進監獄，自殺了。
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丙申日，漢武帝任命禦史大夫石慶為丞相，封他為牧丘侯。當時國家事情很多，桑弘羊等人負責增加財政收入，王溫舒之類的人推行嚴厲的法律，而兒寬等人推崇儒家文化，這些人都做到了九卿的位置，交替被重用處理政事。很多事情都不通過丞相決定，丞相石慶隻是為人忠厚謹慎罷了。
五利將軍欒大整理行裝，向東前往海邊尋找他的師傅。可到了海邊後又不敢入海，就去了泰山祭祀。漢武帝派人跟隨查驗，實際上欒大什麼都沒見到。欒大卻撒謊說見到了師傅，他的那些方術也大多沒有效果，因為欺騙皇帝，被腰斬；樂成侯丁義也被公開斬首。
西羌有十萬人反叛，和匈奴互通使者，攻打故安，包圍了枹罕。匈奴侵入五原郡，殺死了太守。
元鼎六年（公元前111年庚午年）
冬天，漢武帝征發十萬人，派將軍李息、郎中令徐自為去征討西羌，平定了叛亂。
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