十分驕橫。他對康居王毫無禮數，一怒之下殺死康居王的女兒、貴族及數百百姓，還把一些人肢解後扔進都賴水中。他強迫百姓修築城池，每天征調五百人，修了兩年才完工。他還派使者向闔蘇、大宛等國索要每年的進貢，這些國家不敢不給。漢朝先後派三批使者到康居，索要穀吉等人的屍體，郅支單於卻刁難、侮辱漢朝使者，拒不接受漢朝詔令。他還通過西域都護上書，說“生活困苦，希望歸附強大的漢朝，送兒子入朝侍奉皇帝”，態度傲慢無禮到了極點。
陳湯為人沉著勇敢，深謀遠慮，足智多謀，渴望建立奇功。他和甘延壽商議說：“夷狄懼怕臣服強大的國家，這是天性。西域原本屬於匈奴，如今郅支單於威名遠揚，不斷侵犯烏孫、大宛，還經常為康居出謀劃策，企圖讓這兩國臣服。如果他真的控製了這兩個國家，幾年之內，西域各城郭國家都將陷入危險。而且郅支單於的部下剽悍善戰，多次獲勝。如果放任不管，時間一長，必定成為西域的大患。雖然康居距離遙遠，但蠻夷之地沒有堅固的城池和強勁的弓弩防禦。要是征調屯田的官兵，再驅使烏孫的軍隊，直搗郅支單於的城池，他們想逃沒處逃，守城又難以自保，這樣千載難逢的大功，一個早上就能成就！”甘延壽也覺得有道理，打算上奏朝廷請求批準。陳湯卻說：“朝廷和公卿們商議，這麼重大的決策，一般人難以理解，事情肯定不會獲批。”甘延壽猶豫不決，沒有聽從。
正巧甘延壽久病不起，陳湯便擅自假傳聖旨，征調西域各城郭國家的軍隊，以及車師戊己校尉屯田的官兵。甘延壽得知後，驚得跳起來，想要阻止。陳湯大怒，手按寶劍嗬斥道：“大軍已經集結，你小子想壞了大家的大事嗎！”甘延壽隻好聽從。兩人部署軍隊，漢朝和西域各國的軍隊加起來共有四萬多人。甘延壽、陳湯上奏彈劾自己假傳聖旨的罪狀，同時陳述了軍事行動的情況。當天，他們就帶領軍隊分路進發，兵分六路：其中三路從南道越過蔥嶺，直奔大宛；另外三路由甘延壽親自率領，從溫宿國出發，經北道進入赤穀，穿過烏孫，進入康居境內，抵達闐池西邊。
此時，康居副王抱闐率領數千騎兵侵犯赤穀城東部，殺害、擄掠大昆彌的一千多人，搶走大量牲畜，在後麵追上了漢軍，還搶劫了漢軍的後勤物資。陳湯派西域的軍隊迎擊，殺死四百六十人，救回被擄掠的四百七十人，交還給大昆彌，繳獲的馬、牛、羊則充當軍糧，還抓獲了抱闐的貴族伊奴毒。進入康居東部邊境後，陳湯下令軍隊不得搶掠。他暗中召見康居的貴族屠墨，向他展示漢朝的威嚴和信譽，和他飲酒結盟後才放他離開。大軍繼續前進，在距離郅支單於城大約六十裡的地方安營紮寨。後來又抓獲康居貴族貝色子的兒子開牟，讓他做向導。貝色子是屠墨母親的弟弟，他們都怨恨郅支單於，因此漢軍詳細了解到了郅支單於的情況。
第二天，軍隊繼續前進，在距離城池三十裡的地方停下紮營。郅支單於派使者來問：“漢軍為什麼到這裡？”漢軍回應：“單於上書說‘生活困苦，希望歸附強大的漢朝，親自入朝拜見天子’，天子憐憫單於放棄大國，屈居康居，所以派都護將軍來迎接單於的妻子兒女。我們擔心驚動單於身邊的人，所以沒敢到城下。”雙方使者多次往來溝通，甘延壽、陳湯趁機責備道：“我們為單於遠道而來，到現在卻沒有一個有名的王或貴族來見將軍接受指令，為什麼單於如此忽視大事，不懂待客之道呢？我們軍隊遠道而來，人馬疲憊不堪，糧草也快用完了，恐怕難以返回，希望單於和大臣們仔細考慮對策。”
第二天，漢軍前進到郅支城的都賴水邊，在離城三裡處紮營布陣。遠遠望見單於城上插著五彩的旗幟，數百人披著鎧甲登上城牆防守；又有一百多騎兵在城下往來馳騁，一百多名步兵在城門兩側擺出魚鱗陣，演練戰術。城上的人還向漢軍挑釁：“有種的過來決戰！”一百多騎兵衝向漢軍營壘，漢軍營地立即張開弓弩，拉滿弓弦對準他們，騎兵隻好退了回去。漢軍派部分官兵射擊城門的騎兵和步兵，這些人紛紛退回城中。
甘延壽、陳湯下令：“聽到鼓聲，都逼近城下，從四麵包圍城池，各自守住自己的位置，挖壕溝，堵塞城門，盾牌兵在前，戟兵和弩兵在後，仰射城樓上的人。”城樓上的敵人紛紛逃下。土城外還有一層木城，木城中的敵人向外射箭，殺傷了不少漢軍。漢軍就用柴草焚燒木城。夜裡，數百騎兵想出城突圍，漢軍在外麵迎擊，將他們全部殺死。
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