邙山之戰後，高長恭的聲望達到了頂峰，但也為他埋下了殺身之禍。北齊後主高緯是曆史上有名的昏君，他性格懦弱，猜忌心極強，又寵信奸佞，對功高震主的大臣始終心存忌憚。
一次，高緯與高長恭閒聊，談及邙山之戰時，假意關切地說：”四哥這樣衝進敵陣，萬一有個三長兩短，可怎麼辦啊？”高長恭一時感動，脫口答道：“國事就是我們的家事，在戰場上我根本來不及多想。”這本是肺腑之言，卻觸動了高緯的敏感神經——“家事”二字，在君主眼中無異於覬覦皇權的信號。
更讓高緯不安的是，《蘭陵王入陣曲》在民間廣為流傳，士兵們每次演唱時，都對高長恭讚不絕口。在高緯看來，一個宗室將領擁有如此高的威望，簡直是對皇權的威脅。曆史學者王怡辰指出：“高長恭之禍，始於邙山，成於聲望。後主既無治國之才，又忌宗室之強，長恭之死，實屬必然。”
此時的北齊朝堂，已經被奸佞小人把持。侍中祖珽、中常侍和士開等人嫉恨高長恭的戰功與威望，不斷在高緯麵前進讒言，誣陷高長恭“意圖謀反”。高緯本就對高長恭心存猜忌，經這些人挑撥，更是殺意漸生。
高長恭並非沒有察覺危險。他深知高氏家族的血腥曆史，文宣帝高洋殺儘北魏宗室，孝昭帝高演殺廢帝高殷，武成帝高湛殺南陽王高綽，宗室相殘早已成常態。自己功高震主，又無強大外援，隨時可能遭遇不測。
為了打消高緯的猜忌，高長恭開始采用“自汙”的策略。定陽之戰後，他代替段韶統率軍隊，卻常常收取賄賂，聚斂財物。親信尉相願對此不解，問道：”大王受到朝廷重托，為何要如此貪心呢？”高長恭沉默不語。尉相願又說：”莫非是因為邙山之戰立下大功，害怕功高震主，才故意做這些讓人看不起的事？”高長恭這才點頭承認。
尉相願卻連連搖頭：“大王此舉大錯特錯！朝廷如果猜忌您，這些貪腐之事正好可以成為罪名，這不是躲避災禍，而是招來災禍啊！”高長恭聞言大哭，急忙向尉相願請教對策。尉相願建議：“您已經立下赫赫戰功，如今又打了勝仗，聲望太高，最好的辦法是假托有病，回家休養，不再過問朝政。”
高長恭聽從了尉相願的建議，開始頻繁“生病”。武平三年（572年），他借口“麵部生癰”，不再上朝；次年，朝廷準備對南陳用兵，高長恭擔心被再次起用，竟然故意不醫治病情，希望能徹底隱退。他曾歎息道：“我去年臉上長癰，現在為什麼不發作呢？”其內心的痛苦與無奈，可想而知。高長恭的退讓並未換來安寧。此時的北齊已是風雨飄搖：北周在宇文邕的治理下日益強大，不斷出兵攻打北齊；國內則朝政腐敗，民不聊生。高緯雖然昏庸，卻也知道高長恭是難得的將才，既想利用他打仗，又怕他謀反，這種矛盾的心理最終轉化為殺意。
更不幸的是，與高長恭並稱“北齊三傑”的斛律光，在武平三年（572年）被高緯以“謀反”罪名殺害。斛律光是北齊名將，一生征戰無數，為北齊抵禦北周立下汗馬功勞，他的死讓北齊失去了另一位“守護神”，也讓高長恭徹底陷入孤立無援的境地。
武平四年（573年）五月，高緯終於下定決心除掉高長恭。他派使者徐之範攜帶毒酒，前往蘭陵王府。
當使者宣讀聖旨時，高長恭正在與王妃鄭氏下棋。他接過毒酒，臉色平靜得可怕。鄭氏見狀，急忙問道：“大王對國家忠心耿耿，從未有過二心，皇上怎麼會賜毒酒呢？一定是有什麼誤會，您快去麵見皇上解釋啊！”
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