內一揆此起彼伏，毛利家在西側虎視眈眈。此時與足利義昭徹底開戰，等於將自己推入四麵皆戰的死局，稍有不慎便會萬劫不複。
為求喘息之機，為暫緩畿內之危，為集中兵力應對東線的武田信玄與北線的淺井-朝倉，織田信長做出極少出現的退讓之舉——主動議和。織田信長以新任阪本城主明智光秀為使，攜帶厚禮前往二條城，向足利義昭提出議和。
此次議和，織田信長展現前所未有的謙卑，條件極為優厚：織田家願意向幕府送出質子至二條城以表忠誠；承諾遵守幕府政令，不再乾涉幕政；歸還幕府領地，緩和雙方矛盾；出兵協助幕府平定畿內一揆，維護京都穩定。
可萬沒有想到，足利義昭回應的隻有拒絕，沒有商量，沒有回旋，沒有餘地。足利義昭坐在二條城的將軍禦座上，看著明智光秀，臉上沒有絲毫動容，語氣冰冷：“信長暴虐無道，焚山滅寺，專權亂政，挾製幕府，罪該萬死，本將軍豈能與這樣的亂臣賊子議和？回去告訴信長，要麼自縛請罪，要麼等著本將軍號令天下，將其誅滅！”
足利義昭下定決心，要借天下大勢徹底鏟除織田信長，重建幕府權威。此刻，武田勢盛，淺井-朝倉響應，三好、本願寺支持，毛利虎視眈眈，大勢在己，他怎會接受議和？他要的不是和解，不是妥協，而是織田信長的人頭，是織田覆滅，是足利複興！
這一拒絕標誌二者的關係徹底破裂，君臣之義至此斷絕！
元龜四年（1573年）二月，春寒料峭，京都殘雪尚未消融，足利義昭不再隱藏，不再等待，正式以征夷大將軍之名，在二條城舉行祭天儀式，頒布檄文號令天下，共擊“權臣織田信長”。
隨後，足利義昭親自披掛，坐鎮二條城指揮，正式起兵。起兵初展現周密部署，兵分兩路迅速出兵，一舉攻占近江兩大要地——堅田與石山。堅田地處琵琶湖西岸，扼守水陸要道；石山則靠近本願寺，是畿內重要據點，與石山本願寺形成呼應，以此為根基襲擾畿內。
占據堅田、石山後，足利義昭遍發禦內書。他以幕府將軍的正統名義，以“清君側、正朝綱、勤王討賊”為口號，向天下所有能夠聯絡到的勢力派出使者，一封封加蓋將軍印璽、書寫檄文的禦內書，晝夜不停送往四方。
禦內書被送往近江淺井長政的小穀城，送往越前朝倉義景的一乘穀城，送往甲斐武田信玄的躑躅崎館，送往河內三好義繼的飯盛山城，送往安藝毛利輝元的吉田郡山城，送往備前浦上宗景的天神山城，送往攝津顯如上人的石山本願寺，也送往那些觀望局勢的地方國眾手中。
禦內書中，足利義昭痛陳織田信長挾製將軍、焚山滅寺、暴虐無道、專權亂政、屠戮百姓、欺壓諸侯，字字泣血，句句鏗鏘，以幕府之名號召率兵上洛勤王，清君側、正朝綱，打破織田信長的獨霸掌控，還天下以太平。
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一道將軍號令，天下響應雲集。
至此，一個以征夷大將軍足利義昭為核心、以“勤王討賊”為大義名分、以武田信玄為最強武力支撐、以淺井-朝倉聯軍為近畿主力、以本願寺、三好家為畿內力量、以毛利家為西國後盾、聯合天下勢力的龐大同盟徹底成型。這張包圍網，覆蓋近畿、東海、西國、四國等大部，遠比第一次信長包圍網更具威懾力。
與第一次包圍網相比，此次聲勢更浩大、範圍更廣泛、威脅更致命。第一次包圍網不過是淺井、朝倉與部分畿內勢力的臨時聯合，而這一次有將軍足利義昭親自舉旗，武田、毛利、淺井、朝倉、三好、本願寺……幾乎全日本最強大的勢力，儘數站在了織田信長的對立麵。
織田家上下，人心惶惶。譜代重臣無不憂心忡忡，家臣團多次議事，皆認為當前局勢已至生死關頭。以一隅敵天下，以孤軍抗聯盟，古往今來鮮有不敗。連素來沉穩的丹羽長秀都麵色凝重，難以提出萬全之策。
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