鄭芝龍的策略被堅決地執行了下去。
大明水師憑借著數量優勢和製海權，將大員港封鎖得水泄不通。任何試圖靠近的船隻，無論是荷蘭人的求救小船，還是不明身份的走私船，都遭到了明軍巡邏艦隻的驅離或捕獲。曾經繁忙的航道，如今隻剩下明軍的戰船在遊弋。
陸地上，明軍在北線尾和赤嵌樓方向構築起了堅固的營壘。壕溝、柵欄、土壘、炮台層層推進，如同兩道巨大的鐵鉗，從陸地上扼住了熱蘭遮城的咽喉。明軍的紅衣大炮不時發出轟鳴，炮彈呼嘯著砸向熱蘭遮城的城牆或落入城堡內部，雖然難以立刻摧毀主體結構，卻極大地乾擾了守軍的行動，摧毀了一些暴露的設施，更重要的是，這種持續不斷的壓力在一點點消磨著守軍的意誌。
與此同時，鄭芝龍懸賞招募向導的命令也取得了效果。幾名曾在荷蘭人手下做過苦力、或是在熱蘭遮城周邊活動的漢人移民，提供了寶貴的信息。他們指出，城堡的日常用水主要依賴幾口深井，但水質一般，且在長期圍困下可能不足；城堡的西南角牆體，據說早年因地基略有沉降，曾出現過細微裂縫，雖經修補，但或許仍是相對薄弱之處。
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這些信息讓鄭芝龍更加堅定了圍困的決心。他下令炮火重點“關照”城堡西南角，並派出小股精銳夜不收，試圖接近城堡，偵察其水井位置和守軍布防細節。
然而，正如施大瑄所擔憂的那樣，台灣濕熱的氣候開始展現出它殘酷的一麵。
明軍士卒多來自福建、浙江乃至更北的地區，對台灣這種高溫、高濕、多雨的環境極不適應。營地裡開始出現病患，最初隻是些中暑、腹瀉，但隨著時間推移，一種更可怕的疾病開始蔓延——瘧疾，也就是當時所稱的“瘴癘”。
患者先是發冷寒戰，裹上多層棉被仍覺如墜冰窖，隨後又轉為高熱，汗出如漿，神昏譫語。軍中醫官們用儘了傳統的湯藥、針灸，效果卻微乎其微。隨軍攜帶的草藥迅速消耗，病患數量卻與日俱增。非戰鬥減員開始超過戰鬥傷亡，軍營中彌漫著一股草藥和病痛交織的壓抑氣息，士氣不可避免地受到了影響。
“軍門，這樣下去不行啊！”施大瑄闖進鄭芝龍的營帳，臉上帶著憂色，“這才圍了不到半月，病倒的弟兄已經超過五百！藥材快跟不上了，再拖下去，不用紅毛夷打，咱們自己就先垮了！”
鄭芝龍站在帳門口，望著遠處依舊沉默矗立的熱蘭遮城，臉色凝重。他何嘗不知情況嚴峻？他甚至能想象到，此刻城堡內的荷蘭守軍，恐怕也在透過炮窗，觀察著明軍營地的混亂，期盼著瘟疫能幫他們擊退敵人。
“不能撤。”鄭芝龍的聲音有些沙啞，卻異常堅定，“此時若退，前功儘棄，荷蘭人氣焰複熾，再想拿下此城，難如登天。陛下將收複台灣之重任交予我等，豈能因區區疫病便輕言放棄？”
他轉過身，目光銳利地看向施大瑄：“傳令下去，將所有病患集中隔離，與健康士卒分開居住。所有飲水，必須煮沸後方可飲用。營中垃圾、汙物，每日定時清理焚燒。另，多派人手，向附近土著收購他們用以防治瘴癘的草藥，無論何物，試過再說！”
這是他能想到的、結合了部分現代衛生知識和本地經驗的所有辦法了。
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