第3節
氨基糖苷類抗生素
氨基糖苷類（aminoglycosides）因其分子結構中都有一個氨基環醇和一個或多個氨基糖分子，並以配糖鍵相連成苷而得名。該類抗生素包括：自鏈黴菌獲得的鏈黴素、新黴素、卡那黴素、巴龍黴素、大觀黴素、妥布黴素等；自小單胞菌獲得的慶大黴素、西索米星、小諾米星、阿司米星等；人工半合成的地貝卡星、阿米卡星、阿貝卡星、奈替米星、異帕米星、依替米星等。其中慶大黴素、妥布黴素、奈替米星、阿米卡星是公認為較好的品種。
氨基糖苷類抗生素的化學結構基本相似，因此具有很多共同特點。本類藥物均呈堿性，其鹽易溶於水，性質穩定；此外，在抗菌譜、抗菌作用、體內過程及不良反應等方麵也有共性。
【抗菌作用】
本類藥物對革蘭陰性杆菌，如大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形杆菌、腸杆菌屬等具有強大的抗菌活性，對布氏杆菌、沙門菌屬、痢疾誌賀菌、嗜血杆菌也具有抗菌作用；對革蘭陰性球菌作用差；對革蘭陽性菌作用也較弱，但對金黃色葡萄球菌（包括耐藥菌株）則較為敏感；部分品種對銅綠假單胞菌有效；部分品種對結核分枝杆菌有效；對各種厭氧菌無效。
氨基糖苷類為速效殺菌藥，對靜止期和繁殖期的細菌均有殺菌作用。其抗菌作用機製是影響細菌蛋白質合成的全過程。起始階段：與30S亞基結合，使其不能形成30S始動複合物，也可抑製70S始動複合物的形成；延伸階段：選擇性與30S亞基上的靶蛋白（如P10蛋白）結合，造成A位歪曲，從而使mRNA上的密碼被錯譯，導致異常的無功能的蛋白質形成；終止階段：阻礙終止因子與A位結合，使已合成的肽鏈不能釋放，並阻止70S核糖體解離，最終造成菌體內核蛋白體的耗竭。此外，藥物還可能通過抑製細菌細胞膜蛋白的合成，使細胞膜結構缺損，導致細胞內成分外漏。由於以上綜合作用而導致細菌死亡。
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其殺菌特點是：殺菌速率和殺菌持續時間與濃度呈正相關；僅對需氧菌有效，對厭氧菌無效；有較長的PAE，屬於濃度依賴性抗生素；具有初次接觸效應（first exposure effect, FEE），即細菌首次接觸氨基糖苷類時，能被迅速殺死；在堿性環境中抗菌作用增強。
【耐藥性】
細菌對氨基糖苷類易產生耐藥性，產生耐藥的主要機製有：產生修飾或滅活氨基糖苷類的鈍化酶，如乙酰化酶；細菌胞質膜的通透性改變；靶位結構改變（如30S亞基P10蛋白變異，使藥物不能與其結合）。
【藥代動力學】
氨基糖苷類是強極性化合物，水溶性大而脂溶性很小，在胃腸道吸收極少（＜1%），故口服僅做腸道消毒，全身感染需注射給藥。肌內注射吸收迅速而完全，給藥後30～90 min血藥濃度可達高峰。除鏈黴素外，本類藥物與血漿蛋白很少結合。藥物主要分布於細胞外液，組織和細胞內藥物含量較低，也不易透過血-腦屏障。但腎皮質中藥物濃度可超過血藥濃度的10～50倍，且皮質內藥物t1/2長達112～693 h，蓄積濃度越高，對腎臟毒性越大。此類藥物還可進入內耳內、外淋巴液，且藥物在內耳外淋巴液中的濃度下降很慢，當腎功能減退時，藥物濃度及t1/2可明顯增加，持續的高濃度易引起耳毒性。體內不被代謝，約90%以原形經腎小球濾過排出，故尿藥濃度極高，可達血藥濃度的25～100倍。
【不良反應】
所有氨基糖苷類均能引起可逆或不可逆的前庭、耳蝸及腎臟的毒性（表7-36-3），因此在很大程度上限製了此類藥物的臨床應用。
表7-36-3 氨基糖苷類的耳、腎毒性比較表
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