第4節
四環素類及氯黴素類抗生素
四環素類和氯黴素類抗生素的抗菌譜很廣，不僅對革蘭陽性菌和陰性菌有抗菌作用，並對衣原體、肺炎支原體、立克次體及某些原蟲等也有抑製作用，故常稱為廣譜抗菌藥。
四環素類（tetracyclines）的化學結構中均具有菲烷的基本骨架，是酸、堿兩性物質，在酸性溶液中穩定，在堿性溶液中易破壞，臨床一般用其鹽酸鹽。金黴素、土黴素、四環素和地美環素屬於天然四環素類，多西環素、米諾環素、美他環素屬於半合成四環素類。目前，半合成類由於抗菌譜廣、抗菌活性較強、耐藥菌株較少，且對部分耐四環素的菌株有效，已逐步取代天然四環素類。
（一）天然四環素類
四環素（tetracycline）
四環素自黑白鏈黴菌培養液中獲得，其鹽酸鹽極其穩定，易溶於水，水溶液亦甚穩定。
【藥代動力學】
口服易吸收，但不完全，且吸收量有一定限度，每次劑量＞0.5g，血藥濃度即不再明顯增加。此外，四環素類可與2價和3價陽離子，如Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+絡合而使吸收減少，因此需避免與鐵製劑、含鎂和鋁的抗酸藥同服。體內分布廣，主要集中在肝、腎、脾、皮膚，以及牙齒和骨骼等鈣化組織；不易透過血-腦屏障，但能透過胎盤屏障並集中到胎兒骨骼和牙齒。主要以原形經腎臟排出，故腎功能狀態可明顯影響排泄。還可通過膽汁排泄，排入腸腔重吸收形成肝腸循環，膽汁中藥物濃度為血藥濃度的10～20倍。
【抗菌作用】
四環素為廣譜速效抑菌劑，除對多種臨床常見革蘭陽性菌和陰性菌有抗菌作用外，對某些厭氧菌、放線菌也有效；此外，對立克次體、衣原體、支原體、螺旋體及放線菌等也有明顯的抗菌活性，且能間接抑製阿米巴原蟲。
四環素進入細菌細胞後，與核糖體30S亞基特異性結合，抑製肽鏈的延長，乾擾細菌蛋白質的正常合成，從而起到抗菌作用。此外，四環素也能造成細菌細胞膜通透性增加，使細胞內核苷酸和其他重要物質外漏，抑製細菌DNA的複製。
【耐藥性】
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因長期廣泛應用四環素，臨床常見細菌已對其產生了嚴重耐藥，尤以葡萄球菌為甚，腸杆菌科細菌如腸杆菌屬、沙門菌屬、誌賀菌屬等亦大多耐藥。耐藥性的產生可能與耐藥菌株的細胞膜對四環素的攝入量減少或泵出量增加有關。
【臨床應用】
由於四環素類耐藥性嚴重，不良反應較多，致使其臨床應用受到較大限製。對立克次體感染如斑疹傷寒及恙蟲病、肺炎支原體感染、衣原體所致的鸚鵡熱及性病性淋巴肉芽腫、回歸熱、霍亂等療效較好，可作為首選藥。但對革蘭陽性及革蘭陰性菌引起的感染，現僅作為次選。
【不良反應】
1. 胃腸道反應 為最常見的不良反應。口服後可直接刺激胃黏膜，引起惡心、嘔吐、腹脹、上腹不適等症狀，飯後服用或與食物同服可減輕。
2. 二重感染 正常人的口腔、鼻咽、消化道等處均有多種微生物寄生，由於菌群間相互拮抗而維持相對平衡的共生狀態。若長期使用廣譜抗生素，可抑製敏感菌，而耐藥菌伺機大量繁殖，從而造成新的感染，即二重感染又稱菌群交替症。為四環素嚴重的不良反應。四環素抗菌譜廣，無論口服或注射均易引起二重感染，多發生在用藥後20天內，發生率為2%～3%，並以兒童、老年人、體質衰弱者多見。常見的有白色念珠菌引起的鵝口瘡、腸炎、陰道炎，難辨梭菌引起的假膜性腸炎，以及其他耐藥菌引起的肺部、尿路感染，甚至敗血症，嚴重時危及生命。
3. 對牙齒和骨骼發育的影響 主要是對胎兒和嬰幼兒的影響。四環素易與胚胎及幼兒的骨骼和牙齒中的鈣結合，使牙齒黃染、釉質發育不全。妊娠5個月以上的孕婦服用，可損及胎兒的乳牙；出生後4～6個月嬰兒直至7歲幼兒服用，則可影響恒牙。同時，四環素亦可抑製骨質生成和嬰幼兒的骨骼生長，造成暫時性生長障礙。
4. 其他 長期大劑量口服或靜脈給藥，可造成嚴重的肝損害。也能加劇原有的腎功能不全，影響氨基酸代謝，加重氮質血症或尿毒症，大多數嚴重病例發生於孕婦，故孕婦尤其伴有腎功能不全者應禁用四環素。此外，還可引起皮疹、多形紅斑、固定紅斑等變態反應。
土黴素（terramycin）
土黴素抗菌譜與四環素相同，抗菌活性比四環素差，但對阿米巴原蟲的作用較強。常用於治療腸道感染性疾病，特別對阿米巴痢疾療效強於四環素。
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